Lapan corak DNA mungkin bantu kesan kanser prostat yang lebih berisiko merebak

Kajian penjujukan genom berskala besar melibatkan beberapa negara mengenal pasti lapan corak berulang kerosakan DNA dalam kanser prostat. Secara bersama, corak ini menerangkan kira-kira 85% tumor yang dikaji. Empat daripadanya pula dikaitkan dengan tumor yang lebih agresif dan lebih berkemungkinan merebak ke luar prostat. 1011

Penemuan ini berpotensi membantu menjawab persoalan penting dalam penjagaan kanser prostat: tumor manakah yang boleh dipantau dengan selamat, dan yang manakah memerlukan rawatan lebih awal atau lebih intensif? Namun, ia masih dapatan penyelidikan, bukannya ujian yang boleh menentukan rawatan pesakit pada masa ini.

Apakah maksud lapan “tandatangan” DNA ini?

Pasukan penyelidik menjujuk keseluruhan genom 959 tumor prostat daripada lelaki di tujuh negara. Mereka menilai beberapa jenis perubahan genom serentak, termasuk mutasi titik, sisipan dan penghapusan kecil, penyusunan semula struktur DNA, serta perubahan bilangan salinan DNA. 10

Daripada analisis bersepadu itu, mereka mengenal pasti lapan proses mutasi utama. Ini bukan bermakna terdapat lapan jenis kanser prostat yang berasingan. Sebuah tumor boleh mempunyai gabungan beberapa proses, dengan sumbangan setiap satu berbeza antara pesakit.

Tandatangan mutasi boleh dianggap sebagai “cap jari” pada genom tumor: pola kerosakan yang ditinggalkan oleh proses yang merosakkan DNA, atau oleh sistem sel yang gagal menyalin dan membaiki DNA dengan betul. 16

Dalam kajian ini, sebahagian besar kerosakan dikaitkan dengan gangguan pada mesin sel yang menyalin DNA, membaiki DNA dan bertindak balas terhadap isyarat androgen — hormon yang penting dalam tisu prostat. 10

Empat tandatangan dikaitkan dengan risiko metastasis

Empat daripada lapan tandatangan bersepadu tersebut dikaitkan dengan penyakit yang lebih agresif serta kebarangkalian lebih tinggi untuk kanser merebak melepasi prostat. 911

Kanser prostat tidak berkembang dengan cara yang sama bagi semua orang. Ada tumor yang tumbuh perlahan dan mungkin sesuai dipantau, manakala tumor lain memerlukan rawatan lebih cepat. Profil tandatangan genom seluruh tumor berpotensi menambah maklumat biologi kepada penilaian klinikal sedia ada untuk membezakan risiko ini.

Tetapi, hasil kajian tidak bermaksud tandatangan DNA menggantikan diagnosis, penentuan tahap kanser atau penilaian doktor. Ia perlu dibuktikan dalam kumpulan pesakit lain dan dalam keputusan rawatan dunia sebenar terlebih dahulu.

Ralat penyalinan DNA memainkan peranan besar

Antara dapatan yang menonjol ialah sumbangan besar ralat replikasi, iaitu kesilapan ketika sel menyalin DNA. Proses berkaitan replikasi dilaporkan menyumbang kepada kira-kira satu pertiga tumor — peranan yang lebih besar daripada jangkaan berbanding pendedahan mutagen luar yang lebih lazim disebut. 10

Ini menyokong pandangan bahawa banyak kerosakan genom dalam kanser prostat mungkin berpunca daripada kegagalan dalaman sistem yang menyalin dan mengekalkan DNA, bukannya satu pendedahan luaran tunggal. Dalam genomik kanser, setiap proses mutasi boleh meninggalkan pola tersendiri pada genom tumor. 16

Umur, keturunan dan risiko individu

Kajian itu turut melaporkan perbezaan pola tandatangan mengikut ciri pesakit seperti umur dan keturunan. Penemuan sebegini boleh membantu penyelidik memahami perbezaan biologi antara populasi serta merancang kajian genomik yang lebih mewakili pelbagai kumpulan.

Namun, pola yang dikaitkan dengan keturunan tidak boleh ditafsirkan sebagai ramalan pasti bagi seseorang individu. Kajian terdahulu pernah menghuraikan subjenis molekul kanser prostat yang lebih banyak ditemui dalam populasi Afrika, dengan sesetengah subjenis dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk. Dapatan itu berbeza daripada kerangka lapan tandatangan dalam kajian baharu ini.

Implikasi praktikalnya ialah keperluan untuk mengesahkan kaedah ini dalam kohort pesakit yang pelbagai sebelum ia digunakan bagi menilai risiko merentas populasi.

Bolehkah ia membantu memilih rawatan?

Tandatangan genom mungkin akhirnya bukan sekadar membantu menganggar prognosis. Kajian ini menghasilkan bukti awal bahawa satu proses mutasi aktif mungkin dikaitkan dengan perbezaan respons terhadap kemoterapi dan terapi hormon yang menyasarkan androgen.

Jika pola kerosakan DNA tumor dapat meramal rawatan yang lebih berkemungkinan berkesan, doktor mungkin boleh mengelakkan terapi yang tidak berkesan dan menyesuaikan rawatan dengan lebih baik. Namun, pemerhatian tentang respons rawatan itu dibuat secara retrospektif dan melibatkan kumpulan kecil, bukan melalui ujian klinikal prospektif.

Justeru, ia ialah petunjuk untuk penyelidikan lanjut — bukan asas untuk pesakit memilih kemoterapi jenis taxane atau terapi hormon berdasarkan tandatangan ini sekarang.

Mengapa penjujukan seluruh genom penting

Ujian tumor konvensional lazimnya mencari mutasi tertentu atau bilangan biomarker yang terhad. Pendekatan baharu ini menggunakan penjujukan seluruh genom untuk menangkap pelbagai bentuk kerosakan genom pada satu masa, sebelum menafsirkan gabungan coraknya.

Analisis seluruh genom telah menunjukkan bahawa proses mutasi boleh dihuraikan kepada tandatangan yang dikaitkan dengan mekanisme kerosakan DNA, pembaikan DNA dan replikasi DNA yang berlainan. 16 Dalam kanser prostat, pendekatan ini boleh menjadikan data penjujukan sedia ada lebih bermaklumat, jika analisisnya dapat diseragamkan, dihasilkan semula dengan konsisten dan dilaksanakan secara praktikal di makmal klinikal.

Apa yang perlu berlaku sebelum ia digunakan di klinik

Penemuan ini menjanjikan, tetapi belum membuktikan kewujudan ujian diagnostik atau pemilihan rawatan yang sedia digunakan. Antara langkah yang masih diperlukan ialah:

• Pengesahan bebas: Lapan tandatangan dan kaitannya dengan risiko metastasis perlu disahkan dalam kohort lain yang lebih pelbagai.
• Ujian yang distandardkan: Kaedah perlu menghasilkan keputusan yang boleh dibandingkan antara makmal dan sistem kesihatan.
• Kajian klinikal prospektif: Penyelidik perlu membuktikan bahawa penggunaan keputusan tandatangan benar-benar memperbaiki pilihan rawatan, mengurangkan rawatan berlebihan atau meningkatkan hasil pesakit.
• Pengesahan mengikut populasi: Kajian perlu cukup mewakili pelbagai kumpulan untuk menilai kesan umur, keturunan dan faktor pesakit lain terhadap ketepatan kaedah.

Buat masa ini, kajian ini menyediakan peta biologi kanser prostat yang lebih terperinci. Sumbangan utamanya ialah menunjukkan bahawa keseimbangan proses kerosakan DNA dalam genom tumor mungkin membawa petunjuk tentang perjalanan penyakit — maklumat yang pada masa depan boleh membantu membezakan kanser berisiko rendah daripada kanser yang memerlukan intervensi lebih awal dan lebih diperibadikan. 1011