Tumor Mungkin Gunakan PRDX1 sebagai “Titik Semak Redoks” untuk Mematikan Serangan Sel T

Imunoterapi kanser sering dikaitkan dengan titik semak reseptor seperti PD-1/PD-L1. Namun, penyelidikan baharu mencadangkan satu lagi cara tumor mengelak serangan imun: mengubah persekitaran kimia di sekelilingnya.

Sesetengah tumor didapati boleh melepaskan protein antioksidan peroxiredoxin-1 (PRDX1). Protein ini menyingkirkan spesies oksigen reaktif, atau ROS, yang diperlukan dalam jumlah kecil oleh sel T untuk diaktifkan dan melancarkan serangan. Penyelidik menyifatkan mekanisme ini sebagai kemungkinan “titik semak redoks”. 13

Bagaimana PRDX1 boleh melemahkan sel T

ROS bukan sekadar bahan sampingan yang merosakkan sel. Pada paras terlalu tinggi, ROS memang boleh mencederakan sel. Tetapi pada paras rendah dan terkawal, ia juga berfungsi sebagai isyarat penting dalam komunikasi sel imun.

Peroxiredoxin ialah keluarga enzim antioksidan yang memecahkan hidrogen peroksida dan membantu mengawal keseimbangan redoks—iaitu keseimbangan antara proses pengoksidaan dan antioksidan dalam sel. 17

Kajian baharu itu menganalisis cecair interstisial tumor, iaitu cecair yang mengelilingi sel dalam tumor, dan mendapati persekitaran tersebut kaya dengan antioksidan. PRDX1 yang datang daripada tumor menyingkirkan ROS di kawasan itu, lalu mengurangkan pengaktifan, pembiakan dan fungsi efektor sel T. Ringkasnya, tumor mungkin tidak perlu melumpuhkan setiap sel T secara langsung; ia hanya perlu mengurangkan isyarat yang diperlukan sel T untuk “hidup”. 13

Mekanisme ini berbeza secara konsep daripada sekatan PD-1/PD-L1. Terapi PD-1/PD-L1 menyasarkan isyarat penghambatan melalui reseptor, manakala mekanisme PRDX1 yang dicadangkan mengubah keadaan kimia setempat. Namun, kedua-duanya boleh menghasilkan kesan akhir yang sama: respons sel T terhadap tumor menjadi lemah. 413

Apa yang ditunjukkan oleh kajian pada tikus

Bukti utama ketika ini masih bersifat praklinikal, iaitu datang daripada eksperimen makmal dan haiwan, bukan ujian rawatan pada manusia.

Dalam eksperimen yang dilaporkan, penyelidik menggunakan CRISPR/Cas9 untuk menghasilkan sel tumor yang tidak dapat membuat PRDX1. Langkah ini menurunkan PRDX1 dalam cecair interstisial tumor dan mengurangkan penindasan terhadap sel T.

Tumor yang kekurangan PRDX1 menunjukkan kawalan imun yang lebih kuat. Dalam model melanoma, tumor tanpa PRDX1 ditolak oleh sistem imun. Kehilangan PRDX1 tumor juga menjadikan sesetengah tumor yang sebelum itu tidak responsif kepada terapi titik semak imun menjadi responsif. 13

Kajian berasingan menggunakan model kanser kolorektal berkaitan keradangan turut mendapati penghapusan Prdx1 menekan pembentukan tumor kolon. Tumor itu dikaitkan dengan lebih banyak penyusupan sel T CD4+ dan CD8+, serta lebih sedikit makrofaj berkaitan tumor CD163+—gambaran persekitaran tumor yang kurang menindas imuniti. 2

Penemuan ini menyokong idea bahawa PRDX1 boleh menyumbang kepada keupayaan tumor mengelak sistem imun. Namun, ia belum membuktikan semua jenis kanser bergantung pada PRDX1 yang dirembeskan, atau menyekat protein ini pasti selamat dan berkesan untuk pesakit.

Petunjuk daripada kanser manusia, tetapi belum pengesahan klinikal

Bukti pada manusia masih berupa petunjuk, bukannya pengesahan rawatan. Dalam kanser kolorektal, ekspresi PRDX1 yang tinggi telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk dan penyusupan sel T yang lebih rendah. 10

Dalam penyelidikan karsinoma hepatoselular, iaitu kanser hati primer yang paling lazim, penjajahan bakteria berkaitan tumor meningkatkan ekspresi PRDX1 dan dikaitkan dengan sitotoksisiti sel T CD8+ yang lebih rendah serta manfaat yang berkurang daripada sekatan PD-1. Perencatan PRDX1 membalikkan fenotip rintangan yang dilaporkan itu dalam kajian in vivo. 1

Hubungan ini menjadikan PRDX1 calon biomarker dan sasaran rawatan yang munasabah untuk dikaji dengan lebih mendalam. Tetapi, kaitan dalam sampel tumor tidak membuktikan bahawa rembesan PRDX1 ialah punca utama pengelakan imun dalam kanser seseorang pesakit. Kajian pesakit secara prospektif, kajian ubat dan ujian klinikal masih diperlukan.

Arah rawatan yang mungkin diteroka

Beberapa strategi boleh dibayangkan, tetapi semuanya masih pada tahap eksperimen:

• Meneutralkan PRDX1 di luar sel tumor. Antibodi atau agen lain mungkin boleh menyekat PRDX1 ekstrasel dan mengekalkan ROS yang relevan untuk pengaktifan sel T berhampiran tumor.
• Mengurangkan PRDX1 secara khusus dalam sel tumor. Pendekatan genetik atau ubat yang disasarkan kepada tumor mungkin mengurangkan penindasan imun tanpa mengganggu PRDX1 secara meluas dalam tisu sihat.
• Menggabungkan sasaran PRDX1 dengan sekatan PD-1/PD-L1 atau CTLA-4. Dapatan pada tikus menjadikan terapi gabungan satu hipotesis yang logik, khususnya bagi tumor yang tahan terhadap perencat titik semak biasa. 13
• Membina terapi sel yang tahan terhadap keadaan redoks. Sel TCR-T atau CAR-T yang direka bentuk mungkin suatu hari nanti boleh dikekalkan fungsinya dalam persekitaran tumor yang kaya antioksidan. Ini ialah arah penyelidikan yang munasabah, bukannya strategi terapi sel yang telah terbukti.

Cabaran besar ialah keselamatan dan ketepatan sasaran. PRDX1 mempunyai peranan dalam kawalan redoks normal di dalam sel. Model tikus yang kekurangan Prdx1 menunjukkan fenotip keradangan dan gangguan dalam pembersihan sel darah merah. 3

Selain itu, fungsi PRDX1 bergantung pada konteks. Kajian terdahulu menunjukkan PRDX1 boleh menyokong kelangsungan hidup dan aktiviti antitumor sel pembunuh semula jadi (NK) ketika tekanan oksidatif. 7 Oleh itu, perencat PRDX1 yang diberi secara sistemik boleh menyebabkan ketoksikan atau menjejaskan fungsi imun yang sebenarnya bermanfaat.

Mengapa penemuan ini merumitkan naratif “antioksidan sentiasa baik”

Model titik semak redoks ini memberi satu penjelasan yang munasabah mengapa usaha menurunkan oksidan secara sembarangan tidak semestinya membantu dalam kanser. Jika isyarat ROS sederhana diperlukan untuk mengaktifkan sel T, aktiviti antioksidan yang meluas dalam persekitaran tumor secara teori boleh melemahkan respons imun, di samping membantu sel kanser menahan tekanan oksidatif. 1317

Ini bukan bermakna semua antioksidan berbahaya, atau pesakit kanser perlu mengubah pengambilan suplemen berdasarkan mekanisme ini sahaja. Kesan redoks bergantung pada jenis bahan, dos, cara pemberian, masa, jenis tumor dan konteks rawatan. Sebagai contoh, ulasan kajian praklinikal melaporkan vitamin C dos tinggi meningkatkan aktiviti anti-PD-1 dalam model limfoma tikus dan memperbaik beberapa aspek aktiviti sel T CD8+ yang dipindahkan secara adoptif pada tikus. 5

Pengajarannya ialah ketepatan, bukan larangan menyeluruh: dalam imuniti tumor, ROS yang terlalu rendah tidak semestinya baik—dan ROS yang terlalu tinggi juga bukan jawapannya.

Kesimpulannya

PRDX1 yang dirembeskan oleh tumor mungkin mewakili cara baharu tumor menindas sel T secara kimia: menyingkirkan isyarat ROS kecil yang diperlukan untuk pengaktifan imun. Dapatan pada tikus menjadikannya calon yang menarik untuk terapi gabungan dengan imunoterapi, manakala data tumor manusia menyediakan alasan awal untuk penyelidikan lanjut. 1013

Buat masa ini, PRDX1 lebih tepat dianggap sebagai sasaran praklinikal yang menjanjikan—bukan sasaran ubat kanser yang sudah disahkan, dan bukan sebab untuk menukar rawatan atau penggunaan suplemen tanpa nasihat pakar onkologi.