Isyarat toksik imun dorong jeda ujian CAR-T autoimun

Jeda yang diumumkan Novartis dan Bristol Myers Squibb (BMS) mencerminkan isyarat toksik imun yang serius tetapi masih belum difahami sepenuhnya dalam bidang CAR-T untuk penyakit autoimun. Ia belum membuktikan bahawa kaedah penghasilan sel yang lebih pantas menjadi puncanya.

Novartis mengenal pasti tiga kes sindrom hemofagositosis berkaitan sel efektor imun atau immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome (IEC-HS) dalam program rapcabtagene autoleucel (rap-cel). Syarikat itu kemudian menghentikan sementara pembangunan dan pengambilan peserta bagi kajian autoimun, tetapi meneruskan program onkologinya. BMS pula menghentikan secara sukarela pengambilan peserta baharu untuk zolacabtagene autoleucel (zola-cel) selepas semakan rutin mengesan kejadian keradangan yang baharu, sementara dan boleh pulih. Keputusan itu dibuat dengan latar belakang satu kes IEC-HS yang pernah dilaporkan sebelum ini. 121314

Apakah IEC-HS?

IEC-HS ialah sindrom keradangan berlebihan yang berlaku secara tertangguh selepas terapi sel. Ia berkait dengan pengaktifan makrofaj dan keadaan seperti hemofagositosis atau sindrom pengaktifan makrofaj—iaitu apabila sistem imun menjadi terlalu aktif dan mula menyebabkan kerosakan pada tubuh sendiri.

Tanda-tandanya boleh merangkumi demam berpanjangan, peningkatan feritin yang sangat tinggi, pengurangan sel darah, gangguan fungsi hati, masalah pembekuan darah dan, dalam kes yang teruk, kegagalan beberapa organ. Keadaan ini dianggap berpotensi membawa maut. Namun, data awam daripada kumpulan kecil kajian CAR-T autoimun semasa belum membolehkan kadar kematian yang boleh dipercayai ditetapkan. Perkara utama ketika ini ialah tahap keseriusannya, bukannya dakwaan bahawa kematian tertentu telah berlaku dalam salah satu daripada dua program tersebut.

Mengapa rap-cel Novartis dihentikan sementara?

Tiga kes IEC-HS berlaku merentasi program reumatologi dan neurologi Novartis, yang merangkumi penyakit seperti lupus, sklerosis sistemik, myasthenia gravis dan sklerosis berbilang. Jeda itu tidak meliputi kajian onkologi rap-cel. 1213

Novartis sedang menilai setiap kes secara terperinci, selain menyemak data keselamatan yang dikumpulkan secara keseluruhan, data farmakokinetik serta tahap pengembangan sel selepas infusi. Tujuannya adalah untuk mengenal pasti faktor risiko dan langkah mengurangkan risiko sebelum syarikat memutuskan sama ada pengambilan peserta boleh disambung semula—dan jika ya, dengan syarat protokol yang bagaimana. Setakat laporan awam yang tersedia, tiada tarikh penyambungan semula ditetapkan. 1214

Apa yang berlaku dalam program zola-cel BMS?

BMS menggambarkan kejadian yang baru dikesan itu sebagai kejadian radang yang bersifat sementara dan boleh pulih. Walaupun begitu, syarikat memilih untuk menghentikan sementara pengambilan peserta baharu sambil menyemak keseluruhan set data. 14

Satu kes IEC-HS yang dilaporkan lebih awal menjadikan semakan ini lebih penting. Penyelidik perlu menentukan sama ada kejadian baharu itu sebahagian daripada spektrum biologi yang sama dengan IEC-HS, atau fenomena keradangan lain yang lebih mudah dikawal. Setakat ini, kaitan sebab-akibat tersebut belum dibuktikan secara terbuka.

Adakah penghasilan pantas menyebabkan toksisiti?

Itu masih hipotesis mekanistik, bukan kesimpulan.

Platform T-Charge Novartis direka untuk memendekkan tempoh kultur sel di luar badan dan mengekalkan sel T yang kurang mengalami pembezaan serta keletihan. 13 Platform NEX T BMS pula mempunyai matlamat strategik yang serupa: menghasilkan produk dengan lebih pantas dan sel T yang lebih cergas serta mampu membiak dengan lebih baik.

Sel yang lebih cergas mungkin berkembang dengan lebih agresif selepas dimasukkan semula ke dalam tubuh. Pengembangan dan ketahanan sel yang lebih tinggi berpotensi membantu menghapuskan sel B—sasaran penting dalam rawatan sesetengah penyakit autoimun—serta meningkatkan keberkesanan. Namun, aktiviti yang lebih kuat juga secara munasabah boleh meningkatkan keradangan yang dipacu sitokin.

Belum ada syarikat yang menunjukkan secara terbuka bahawa T-Charge atau NEX T menyebabkan kes IEC-HS tersebut. Oleh itu, kemungkinan itu masih dalam penilaian bersama faktor lain seperti dos, keadaan pesakit, rawatan persediaan dan ciri produk sel.

Bagaimana pula dengan pesaing?

Data awal rese-cel Cabaletta Bio menunjukkan kebanyakan pesakit mengalami sama ada tiada sindrom pelepasan sitokin (CRS) atau CRS gred rendah, dengan kejadian neurotoksisiti yang sangat sedikit. Data itu turut menyokong kemungkinan pemberian rawatan secara pesakit luar. Dalam satu kohort awal tanpa rawatan persediaan, syarikat melaporkan tiada toksisiti yang mengehadkan dos atau ICANS, dengan satu kes CRS gred 1 yang sementara. 911

Program zorpo-cel Miltenyi Biomedicine pula disokong oleh kajian bakul CASTLE yang diterbitkan. Kajian tersebut melaporkan profil keselamatan yang secara umum boleh diterima, dengan satu kejadian toksisiti yang mengehadkan dos pada fasa pertama. 5

Setakat data awam itu, tiada satu pun program berkenaan mencetuskan jeda pengambilan peserta secara meluas atas sebab IEC-HS yang sama. Itu merupakan petunjuk yang menggalakkan, tetapi belum boleh dianggap sebagai kelebihan keselamatan yang terbukti secara perbandingan terus. Populasi kajian, dos, rawatan persediaan, tempoh susulan dan kaedah penghasilan berbeza; kesan sampingan yang jarang berlaku juga mungkin hanya muncul selepas pendedahan kepada lebih ramai pesakit. 5

Isu Cellares ialah perkara berasingan

Penamatan perjanjian BMS dengan Cellares tidak berkaitan dengan semakan keselamatan klinikal zola-cel. Perjanjian bernilai AS$380 juta itu pada asalnya bertujuan memperluas pengeluaran CAR-T Breyanzi yang telah diluluskan di Amerika Syarikat, Kesatuan Eropah dan Jepun.

BMS menamatkannya selepas memutuskan bahawa platform pengeluaran automatik Cell Shuttle milik Cellares tidak dapat memenuhi keperluan BMS untuk menghasilkan Breyanzi pada skala komersial. 78 Dengan kata lain, isu tersebut ialah masalah kesesuaian platform dan peningkatan skala pengeluaran—bukan penemuan keselamatan pesakit yang diumumkan berkaitan Breyanzi.