Perubahan otak mungkin bermula 7 tahun sebelum plak amiloid kelihatan pada imbasan PET

Bagaimana perubahan itu dijejaki?

Analisis tersebut menggabungkan:

• 4,570 imbasan MRI berjangka panjang
• 1,684 imbasan PET amiloid
• Data daripada tiga kohort yang sihat dari segi kognitif
• Ukuran berulang yang dikumpulkan dalam tempoh sehingga hampir dua dekad

Penyelidik tidak menganggap satu imbasan sebagai diagnosis. Sebaliknya, mereka meneliti corak perubahan dari semasa ke semasa. Ketebalan korteks dan perubahannya dibandingkan antara peserta yang kemudiannya menjadi positif dengan amiloid tinggi pada PET dan peserta yang kekal negatif. MRI yang digunakan untuk perbandingan itu diperoleh beberapa tahun sebelum peserta beralih kepada status amiloid tinggi.

Reka bentuk berjangka panjang ini penting. Imbasan yang dibuat pada satu-satu masa hanya dapat menunjukkan perbezaan antara dua kumpulan. Imbasan berulang pula boleh menunjukkan sama ada kadar atau corak perubahan struktur sudah berbeza sebelum perubahan biologi yang kemudian dapat dikesan berlaku.

Mengapa penemuan ini mencabar tafsiran PET amiloid?

PET amiloid biasanya digunakan untuk mengenal pasti kewujudan plak amiloid fibril yang banyak. Namun, imbasan hanya menjadi positif selepas amiloid mencapai tahap yang boleh dikesan oleh kaedah pengimejan dan ambang tafsirannya. Maka, keputusan negatif atau di bawah ambang mungkin bermaksud jumlah plak masih belum dapat dikesan—bukan semestinya proses biologi berkaitan Alzheimer belum bermula.

Penemuan dari Oslo tidak membuktikan bahawa perubahan korteks menyebabkan pengumpulan amiloid, atau bahawa perubahan itu khusus kepada penyakit Alzheimer. Sebaliknya, ia mencabar tafsiran mudah bahawa imbasan PET pertama yang positif menandakan bermulanya penyakit. Perubahan struktur mungkin sudah berlaku sebelum itu.

Apa yang mungkin berlaku sebelum plak kelihatan pada PET?

Kajian ini sendiri tidak dapat menentukan punca sebenar perubahan tersebut. Beberapa kemungkinan termasuk:

• Amiloid berada di bawah tahap kepekaan PET: Bentuk amiloid yang larut atau jumlah mendapan yang lebih kecil mungkin sudah menjejaskan sel sebelum plak dapat dilihat.
• Kecederaan berkaitan tau: Patologi tau mungkin menyumbang kepada perubahan korteks secara berasingan daripada, atau bersama-sama, amiloid yang boleh dikesan.
• Gangguan sinaps atau neuron: Gangguan awal terhadap komunikasi antara neuron mungkin mempengaruhi struktur korteks sebelum gejala utama muncul.
• Keradangan, kecederaan vaskular atau penyakit metabolik: Proses-proses ini boleh mengubah struktur otak dan turut berkait dengan risiko Alzheimer.
• Penuaan biasa atau penuaan yang dipercepatkan: Sebahagian penipisan mungkin mencerminkan proses penuaan, bukannya penyakit tertentu.

Penyelidikan pengimejan lain juga menemukan hubungan yang berbeza antara ketebalan korteks, amiloid dan tau dalam kalangan orang dewasa lebih berusia yang masih sihat dari segi kognitif. Ini menguatkan keperluan untuk melihat penipisan korteks sebagai isyarat biologi, bukan diagnosis yang berdiri sendiri. Dapatan tentang beban vaskular pula menunjukkan mengapa keabnormalan pada MRI tidak boleh terus dianggap berpunca daripada amiloid.

Apa yang mungkin berubah dengan pengesanan lebih awal?

Jika corak ini dapat diulangi dalam kajian lain dan cukup khusus untuk digunakan pada individu, MRI bersiri mungkin membantu penyelidik memantau orang sebelum gejala muncul atau sebelum beban amiloid yang tinggi kelihatan pada PET. MRI juga boleh digabungkan dengan biomarker darah, ujian kognitif, maklumat risiko genetik serta pengimejan tau atau amiloid bagi membentuk gambaran risiko yang lebih lengkap.

Pemantauan biologi lebih awal berpotensi membantu penyelidik untuk:

• Mengenal pasti peserta yang sesuai bagi percubaan pencegahan
• Mengukur perkembangan penyakit sebelum gejala menjadi ketara
• Menguji rawatan pada peringkat yang lebih awal
• Membezakan perubahan berkaitan Alzheimer daripada perubahan akibat penyakit vaskular atau usia
• Menentukan isyarat awal yang benar-benar meramalkan kemerosotan pada masa depan

Buat masa ini, penemuan tersebut tidak menyokong penggunaan penipisan korteks pada MRI rutin sebagai ujian saringan seluruh populasi atau diagnosis penyakit Alzheimer. Persoalan utama yang masih belum terjawab ialah sama ada pengesanan perubahan ini lebih awal—dan tindakan susulan terhadapnya—benar-benar dapat memperbaiki hasil rawatan.

Apa yang ditunjukkan oleh keputusan GLP-1 yang berbeza?

Isu masa turut penting dalam penyelidikan rawatan. Sesuatu terapi mungkin diuji selepas gejala dan patologi yang ketara sudah wujud, walaupun proses penyakit sebenarnya telah bermula bertahun-tahun lebih awal.

Satu kajian lebih kecil terhadap liraglutide yang disuntik melaporkan kemungkinan pengurangan kehilangan isipadu otak di kawasan yang terdedah kepada Alzheimer, bersama petunjuk kemerosotan kognitif yang lebih perlahan. Dapatan itu menggalakkan, tetapi masih berupa isyarat pengimejan dan klinikal awal—bukan bukti bahawa liraglutide berkesan sebagai rawatan Alzheimer.

Sebaliknya, percubaan fasa 3 EVOKE dan EVOKE+ yang lebih besar menguji semaglutide oral sekali sehari, pada dos sehingga 14 mg. Di 566 lokasi, percubaan itu mengagihkan 3,808 peserta secara rawak. Selepas 104 minggu, semaglutide tidak memperlahankan kemerosotan kognitif atau fungsi berbanding plasebo dalam kalangan peserta yang menghidap Alzheimer bergejala awal.

Keputusan ini tidak membuktikan bahawa semua ubat GLP-1 tidak berkesan untuk Alzheimer. Ia menunjukkan bahawa semaglutide oral, pada dos dan tempoh yang diuji serta dalam populasi kajian tersebut, tidak memberikan manfaat klinikal. Perbezaan antara liraglutide dan semaglutide mungkin berkait dengan molekul yang digunakan, dos, tahap pendedahan ubat, formulasi suntikan berbanding oral, masa rawatan dimulakan, peringkat penyakit atau jumlah ubat aktif yang sampai ke sasaran di otak. Semua itu masih merupakan hipotesis penyelidikan, bukan kesimpulan yang dibuktikan oleh percubaan berkenaan.

Jurang besar yang masih perlu diisi

Penemuan MRI dan keputusan percubaan GLP-1 menunjukkan masalah yang sama dari sudut berbeza: proses biologi Alzheimer mungkin bermula secara senyap, sedangkan pengesanan yang boleh dipercayai dan percubaan rawatan lazimnya hanya bermula kemudian.

Penyelidikan seterusnya perlu menentukan perubahan struktur awal yang benar-benar khusus dan boleh meramalkan penyakit, mengesahkan biomarker yang mudah digunakan, mengulangi penemuan Oslo dalam kajian yang telah melalui semakan rakan sebaya, serta menguji sama ada intervensi sebelum beban plak menjadi tinggi dapat mengekalkan fungsi kognitif.

Buat masa ini, isyarat MRI tujuh tahun itu paling wajar difahami sebagai bukti bahawa garis masa penyakit Alzheimer yang dapat dikesan mungkin bermula lebih awal daripada yang ditunjukkan oleh PET amiloid semata-mata—bukan sebagai kaedah diagnosis atau laluan rawatan yang sudah sedia digunakan.