Organoid otak manusia Harvard ‘merekod’ masa selepas hidup lebih lima tahun dalam makmal

Sel-sel itu tidak kekal pada tahap ‘janin’

Organoid berkenaan tidak berhenti pada keadaan awal yang menyerupai otak janin. Dari semasa ke semasa, corak pengaktifan gen dalam sel berubah—daripada ciri perkembangan janin kepada keadaan korteks yang lebih lanjut, termasuk ciri yang menyerupai peringkat selepas kelahiran. Komposisi jenis sel dan kumpulan gen berkaitan kematangan juga mengikuti garis masa rujukan yang diperoleh daripada tisu otak manusia.

Namun, ini tidak bermakna organoid tersebut menghasilkan semula setiap peringkat perkembangan otak manusia normal. Dapatan itu lebih terhad: sebahagian sel neural nampaknya boleh meneruskan program perkembangan di luar embrio, walaupun tidak menerima isyarat seluruh tubuh, pengalaman deria atau susunan anatomi otak manusia yang hidup.

Kajian jangka panjang terdahulu mendapati organoid berusia kira-kira 250 hingga 300 hari sudah menunjukkan ciri molekul yang menyerupai perkembangan otak manusia selepas kelahiran. Kajian terkini memanjangkan pemerhatian itu selama beberapa tahun lagi dan menambah bukti daripada perubahan epigenom serta pematangan khusus mengikut jenis sel.

Rangkaian saraf dan aktiviti elektrik terus wujud

Organoid yang berumur panjang itu mengandungi neuron rangsangan dan sel glia, di samping neurit—unjuran sel saraf—serta struktur sinaps. Ia turut menunjukkan aktiviti elektrik spontan dan bertindak balas terhadap rangsangan. Pemerhatian ini menyokong kewujudan rangkaian neural yang berfungsi, bukan sekadar kumpulan sel yang masih hidup.

Keadaan ini boleh membantu kajian perkembangan kerana sesetengah penyakit saraf melibatkan interaksi antara pelbagai jenis sel dan perubahan yang berlaku secara beransur-ansur. Kultur yang boleh dikekalkan serta diukur selama bertahun-tahun memberi ruang kepada penyelidik untuk menentukan bila perubahan tertentu muncul, termasuk perbezaan yang mungkin berkait dengan latar genetik atau keadaan eksperimen.

Walau bagaimanapun, aktiviti neural tidak sama dengan fungsi otak normal, pemikiran, pembelajaran atau tingkah laku. Organoid ini tidak mempunyai keseluruhan seni bina dan persekitaran fisiologi yang diperlukan untuk fungsi tersebut.

Eksperimen ‘lompat masa’ menguji memori perkembangan sel

Penyelidik turut menghasilkan kultur kimera dengan mencampurkan sel yang berasal daripada organoid lebih tua dengan sel yang jauh lebih muda. Sel tua itu tidak menetapkan semula dirinya mengikut jadual perkembangan sel muda. Sebaliknya, ia dengan pantas menghasilkan jenis neuron yang biasanya dikaitkan dengan peringkat perkembangan lebih lanjut.

Dapatan ini mencadangkan bahawa sebahagian masa perkembangan disimpan dalam sel itu sendiri. Keadaan transkripsi dan epigenetik yang berterusan mungkin bertindak seperti rekod selular sejarah perkembangan. Apabila sel berada dalam persekitaran baharu, sejarah tersebut masih mempengaruhi identiti neuron yang dihasilkannya.

Namun, istilah seperti ‘merekod perjalanan masa’ tidak bermaksud sel mempunyai kesedaran tentang masa. Ia merujuk kepada keadaan biologi—iaitu perubahan kawal selia gen dan corak epigenetik yang berkait dengan usia kultur—bukan kesedaran atau pengalaman subjektif.

Potensi untuk kajian autisme dan skizofrenia

Organoid korteks yang boleh hidup lama mungkin memudahkan kajian terhadap gangguan perkembangan yang biologinya muncul secara beransur-ansur. Sel daripada pesakit boleh digunakan untuk membandingkan proses pematangan, keputusan pembentukan jenis neuron, pembinaan litar serta interaksi antara neuron dan sel glia dalam tempoh yang lebih panjang. Penyelidik juga berpotensi menguji intervensi pada peringkat perkembangan yang berkaitan, bukannya hanya mengambil satu ‘gambar’ pada peringkat awal.

Model ini mungkin turut membantu menghasilkan dan mengkaji jenis sel neural yang lebih matang serta lebih khusus untuk penyelidikan penyakit dan pemindahan sel. Namun, semua itu masih merupakan peluang penyelidikan, bukan rawatan yang telah terbukti. Penemuan daripada organoid perlu disahkan melalui sistem eksperimen lain dan tidak boleh, dengan sendirinya, menjelaskan bagaimana sesuatu gangguan berkembang dalam tubuh manusia.

Apa yang tidak boleh diberitahu oleh organoid?

Organoid korteks bukan otak manusia mini. Ia ialah model tiga dimensi yang dipermudah untuk meniru aspek tertentu perkembangan korteks. Ia tidak mempunyai salur darah, sistem imun dan hormon, input deria, hubungan dengan tubuh, organisasi jarak jauh atau konteks tingkah laku seperti otak manusia sebenar.

Had ini menentukan sejauh mana kesimpulan boleh dibuat. Organoid mungkin meniru peristiwa molekul atau ciri rangkaian tertentu, tetapi pada masa yang sama tidak memiliki proses lain yang penting dalam otak hidup. Oleh itu, ia tidak boleh menghasilkan semula kognisi normal atau merangkumi keseluruhan biologi autisme, skizofrenia dan keadaan psikiatri lain.

Aktiviti elektrik juga bukan bukti kesedaran. Ukuran yang dilaporkan dalam kajian ini tidak menunjukkan bahawa organoid tersebut sedar, mengalami kesakitan atau mempunyai pengalaman. Persoalan tentang kesedaran memerlukan bukti yang jauh melampaui ciri sel dan rangkaian yang diperhatikan.

Mengapa organoid itu akhirnya dimusnahkan?

Organoid yang hidup lama itu akhirnya dikumpulkan untuk analisis pada penghujung eksperimen. Langkah tersebut membolehkan penyelidik memeriksa sel, aktiviti gen, keadaan epigenetik, struktur dan hubungan neural dengan lebih terperinci.

Analisis terperinci seperti ini juga menjelaskan mengapa kultur perlu ditamatkan. Penyelidik tidak boleh menjalankan setiap ukuran molekul secara berterusan pada sel hidup yang sama tanpa mengubah atau memusnahkan sampel. Maka, kajian ini menggabungkan pemerhatian terhadap perjalanan biologi selama bertahun-tahun dengan analisis akhir untuk menentukan perubahan yang berlaku.

Kesimpulannya bersifat berhati-hati tetapi penting: sel neural manusia boleh mengekalkan dan menzahirkan sebahagian daripada jadual perkembangan selama bertahun-tahun dalam bekas kultur. Organoid jangka panjang berpotensi menjadi alat bernilai untuk mengkaji perkembangan otak dan penyakit—selagi ia tidak disamakan dengan otak manusia lengkap, apatah lagi otak yang sedar.