Genom marmoset pertama tanpa jurang dedahkan gen tersembunyi berkaitan Alzheimer

Varian baharu gen PSEN1 muncul selepas jurang DNA diisi

Salah satu penemuan utama melibatkan PSEN1, gen yang merupakan punca genetik paling lazim bagi Alzheimer keturunan yang bermula pada usia muda. Lebih 300 mutasi PSEN1 telah dilaporkan setakat ini .

Apabila rujukan genom lengkap digabungkan dengan data transkriptom—iaitu data tentang gen yang sedang dibaca dan menghasilkan RNA—penyelidik mengenal pasti varian transkrip atau isoform PSEN1 yang baharu. Varian ini tidak kelihatan dalam himpunan genom lama kerana bahagian tertentu DNA masih belum disusun dengan lengkap .

Penemuan tersebut membuka peluang untuk mengkaji bagaimana proses alternative splicing, iaitu cara sel menghasilkan bentuk RNA berbeza daripada gen yang sama, mungkin terlibat dalam kemerosotan saraf. Namun, fungsi sebenar varian baharu ini masih perlu dikaji dengan lebih lanjut .

Kajian terdahulu telah menghasilkan marmoset yang membawa mutasi titik PSEN1 C410Y atau A426P melalui penyuntingan gen CRISPR/Cas9. Haiwan tersebut menunjukkan kemunculan awal biomarker berkaitan Alzheimer . Rujukan T2T yang baharu kini menyediakan asas DNA yang lebih tepat untuk mengkaji mutasi tersebut dan variasi lain.

DNA ribosom didapati bertukar antara kromosom

Genom lengkap itu turut mendedahkan tingkah laku DNA ribosom atau rDNA yang sebelum ini tidak diketahui. Pada marmoset, susunan rDNA didapati boleh bertukar antara kromosom yang tidak sepadan—suatu bentuk penyusunan semula yang dinamik .

Penyelidik juga menemui corak taburan rDNA yang berbeza mengikut jantina. Ciri seperti ini sukar, malah mungkin mustahil, dikesan menggunakan genom yang masih mempunyai jurang .

Penemuan ini penting kerana kawasan DNA berulang seperti rDNA sering menjadi antara bahagian paling mencabar untuk disusun. Ia juga menunjukkan bahawa genom lengkap boleh mendedahkan bukan sahaja gen berkaitan penyakit, tetapi turut menyelongkar struktur asas kromosom.

Mengapa teknologi T2T penting untuk perubatan masa depan?

Kaedah telomer ke telomer bertujuan membaca keseluruhan kromosom tanpa bahagian yang hilang. Pada peringkat awal, penyusunan genom lengkap memerlukan kos dan usaha makmal yang sangat besar. Namun, protokol eksperimen, teknologi pembacaan panjang dan algoritma pemasangan genom kini semakin baik.

Kajian marmoset ini menunjukkan bahawa T2T tidak lagi terhad kepada genom manusia atau projek berskala luar biasa. Kaedah tersebut kini boleh digunakan secara rutin pada spesies lain, manakala automasi dan penambahbaikan algoritma membantu mengurangkan kos berbanding usaha awal menghasilkan genom manusia lengkap .

Menurut penulis utama, Prajna Hebbar, genomik T2T yang dilakukan secara rutin menjadikan penemuan saintifik lebih mudah dan lebih munasabah untuk dilaksanakan. Saluran kerja automatik ini berpotensi membawa kepada masa depan apabila genom lengkap setiap individu digunakan sebagai rujukan perubatan unik mereka sendiri, pada kos yang jauh lebih rendah berbanding hari ini .

Skalanya sudah dapat dilihat dalam kajian lain oleh konsortium sama. Penyelidik sebelum ini menghasilkan genom rujukan yang membezakan haplotip bagi enam spesies beruk, dengan 215 kromosom lengkap disusun dari telomer ke telomer .

Apa maknanya untuk kajian Alzheimer?

Marmoset telah lama digunakan dalam penyelidikan Alzheimer dan Parkinson kerana banyak gen yang berkaitan dengan kemerosotan kognitif manusia turut wujud pada spesies ini . Sebelum ini, jurang dalam genom marmoset menyukarkan penyelidik untuk membaca dan membandingkan gen tersebut dengan ketepatan tinggi.

Rujukan baharu ini mengisi banyak bahagian yang hilang dan membolehkan saintis meneliti gen penyakit, kawasan DNA berulang serta variasi transkrip dengan lebih terperinci. Ia tidak bermakna rawatan Alzheimer baharu akan tersedia serta-merta, tetapi menyediakan peta yang lebih lengkap untuk memahami punca penyakit, menguji model biologi dan mengenal pasti sasaran terapeutik yang berpotensi .

Lebih luas lagi, kemajuan ini membawa bidang perubatan genomik selangkah lebih dekat kepada era apabila rujukan DNA lengkap yang berpatutan boleh disediakan secara individu—bukan hanya untuk satu spesies, tetapi juga untuk setiap manusia.