Gen warisan membantu menentukan bagaimana kerosakan DNA bertukar menjadi kanser

Penyelidik yang diketuai bersama Profesor Duncan Odom dari CRUK Cambridge Institute/DKFZ, Dr Sarah Aitken dari Yale School of Medicine dan Profesor Martin Taylor dari University of Edinburgh mereka bentuk eksperimen yang mengurangkan kekeliruan akibat perbezaan gaya hidup, persekitaran dan tahap pendedahan—masalah yang sukar dielakkan dalam kajian manusia .

Mereka menggunakan:

• Empat strain tikus yang berbeza secara genetik, dengan tahap kepelbagaian genetik yang dianggap sebanding dengan variasi dalam populasi manusia .
• Satu dos bahan penyebab kanser diethylnitrosamine (DEN) kepada setiap tikus pada umur yang sama, iaitu 15 hari, dalam keadaan makmal yang seragam . DEN ialah bahan kimia yang boleh ditemui dalam asap tembakau dan sesetengah makanan diproses, serta boleh merosakkan DNA sel hati .
• Penjujukan genom bagi hampir 600 tumor untuk menjejaki bagaimana setiap tumor berkembang daripada mutasi pencetusnya .

Pendedahan sama, tetapi tumor tidak semestinya sama

Dalam semua strain tikus, tumor lazimnya memperoleh mutasi pemacu yang mengaktifkan laluan isyarat MAPK, iaitu rangkaian biologi yang membantu mengawal pertumbuhan dan pembahagian sel. Namun, kesan mutasi itu terhadap laluan isyarat berkaitan kanser yang lain berbeza mengikut latar genetik tikus .

Perbezaan turut dilihat pada kecenderungan berlakunya penduaan seluruh genom—keadaan apabila keseluruhan set kromosom menjadi berganda. Fenomena ini lebih kerap berlaku pada sesetengah latar genetik, tetapi tidak pada yang lain .

Ringkasnya, tikus yang menerima bahan penyebab kanser dan keadaan pendedahan yang sama tidak semestinya menghasilkan tumor dengan ciri atau laluan perkembangan yang sama. Seperti yang dirumuskan Profesor Odom, kanser tidak berlaku sepenuhnya secara kebetulan; tumor mungkin mencapai titik biologi yang sama, tetapi laluan untuk sampai ke situ dipengaruhi oleh latar genetik individu .

Peranan gen warisan dalam risiko kanser

Kanser terjadi apabila DNA mengumpul perubahan atau mutasi yang menyebabkan sel membesar tanpa kawalan. Pendedahan seperti asap rokok dan cahaya matahari boleh meningkatkan jumlah kerosakan DNA, manakala perubahan genetik yang diwarisi boleh mempengaruhi jumlah mutasi yang terkumpul serta cara sel bertindak balas terhadap kerosakan itu .

Sesetengah gen yang meningkatkan risiko kanser secara ketara termasuk gen penekan tumor, onkogen dan gen yang menghasilkan protein pembaikan DNA . Namun, kebanyakan risiko kanser bukan berpunca daripada satu mutasi warisan berisiko tinggi sahaja. Variasi biasa yang tersebar di seluruh genom juga boleh menghasilkan tahap kerentanan yang berbeza antara individu .

Malah, seseorang yang mewarisi perubahan genetik berkaitan kanser tidak semestinya akan mendapat kanser. Risiko sebenar masih boleh diubah oleh faktor genetik lain dan faktor persekitaran .

Mengapa kebanyakan perokok tidak mendapat kanser paru-paru?

Kajian ini tidak bermaksud merokok selamat—merokok kekal sebagai faktor risiko utama yang diketahui untuk kanser paru-paru. Sebaliknya, ia membantu menerangkan mengapa pendedahan yang sama tidak menghasilkan keputusan yang sama pada setiap orang.

Para penyelidik menyatakan bahawa tidak semua individu yang terdedah kepada faktor risiko alam sekitar akan menghidap kanser: kebanyakan perokok tidak mendapat kanser paru-paru, manakala sesetengah bukan perokok menghidapnya. Perbezaan dalam gen yang diwarisi berkemungkinan menjadi salah satu sebab penting .

Kajian manusia sebelum ini sukar membuktikan hubungan sebab-akibat ini dengan jelas kerana setiap orang berbeza dari segi gaya hidup, persekitaran dan sejarah pendedahan. Dengan mengekalkan faktor-faktor tersebut hampir sama dalam eksperimen tikus, kajian baharu ini menunjukkan secara langsung bahawa latar genetik boleh mempengaruhi kerentanan tumor, jenis mutasi dan cara tumor berkembang . Namun, dapatan ini masih perlu diuji dan disahkan melalui kajian manusia sebelum digunakan sebagai panduan klinikal.

Apa maknanya untuk saringan dan rawatan?

Penyelidik berkata hasil kajian ini mempunyai implikasi terhadap saringan kanser dan perubatan ketepatan, iaitu pendekatan yang menyesuaikan keputusan perubatan dengan ciri biologi setiap pesakit .

Saringan mengikut tahap risiko

Pada masa depan, strategi pencegahan dan saringan mungkin perlu mengambil kira gen warisan serta kepelbagaian genetik populasi dengan lebih teliti. Individu yang dikenal pasti mempunyai latar genetik dengan kerentanan lebih tinggi mungkin mendapat manfaat daripada saringan yang dimulakan lebih awal atau dilakukan dengan lebih kerap—jika pendekatan itu terbukti berkesan dalam kajian klinikal .

Rawatan yang lebih diperibadikan

Penemuan ini juga menimbulkan kemungkinan bahawa tindak balas terhadap rawatan yang merosakkan DNA, termasuk sesetengah kemoterapi dan radioterapi, boleh berbeza mengikut latar genetik pesakit . Jika gen warisan mempengaruhi proses mutasi dan laluan isyarat yang mendorong tumor, ubat yang sama mungkin tidak memberikan kesan yang sama kepada semua pesakit.

Kepelbagaian dalam penyelidikan kanser

Oleh sebab kepelbagaian genetik yang menyerupai variasi manusia menghasilkan hasil tumor yang sangat berbeza dalam kajian ini, penyelidikan dan ujian klinikal kanser perlu melibatkan peserta daripada latar genetik yang pelbagai . Ini penting supaya penemuan dan rawatan yang dibangunkan tidak hanya sesuai untuk sebahagian kecil populasi.

Dr Aitken merumuskan bahawa jika latar genetik mempengaruhi risiko kanser dan laluan evolusi tumor, cara kita menjalankan saringan serta merawat pesakit dengan latar genetik berbeza perlu difikirkan semula .