miv-cel CAR-T 치료, 중증 류마티스 관절염에서 초기 ‘면역 재설정’ 신호

COMPARE 1상 시험은 치료가 매우 어려운 류마티스 관절염(RA)에서 CD19 CAR-T 치료를 활용할 가능성을 보여주는 초기 결과를 내놨다. ACPA(항시트룰린화 단백질 항체) 양성이면서 여러 생물학적 제제 또는 표적치료에 반응하지 않은 성인 6명이 림프구 고갈 화학요법을 받은 뒤 mivocabtagene autoleucel, 즉 miv-cel(KYV-101)을 한 차례 투여받았다. 관찰 기간 동안 6명 모두의 질병 활성이 크게 낮아졌고, 3명은 류마티스 관절염 약물을 복용하지 않는 상태가 됐다. 1

다만 이 결과는 ‘가능성을 보여준 신호’이지 miv-cel이 완치 치료라는 의미는 아니다. 연구 규모가 6명에 불과하고 대조군이 없는 공개형 1상이어서 기존 치료보다 우월한지, 효과가 영구적인지, 장기적으로 더 안전한지는 판단할 수 없다.

B세포를 다시 만들면 면역이 바뀔까

miv-cel은 환자 자신의 T세포를 이용해 제조하는 자가유래 CAR-T 치료제다. T세포에 CD19를 인식하는 수용체를 장착해 CD19가 있는 B세포를 공격하도록 설계됐다. B세포는 류마티스 관절염에서 자가항체 생성과 염증 반응에 관여할 수 있다.

치료 후 연구 참가자들의 말초혈액 B세포는 매우 깊게 감소했다. 이후 B세포가 다시 나타날 때는 이전의 자가면역성 B세포 집단이 단순히 복원되기보다, 주로 아직 분화가 덜 된 ‘미경험 B세포’ 형태로 회복되는 양상이 관찰됐다. 연구진은 이를 병적인 B세포를 제거한 뒤 면역체계가 새로운 구성을 갖추는 **‘면역 재설정(immune reset)’**의 증거와 양립하는 현상으로 해석했다. 35

자가항체 변화도 이 가설을 뒷받침했다. ACPA와 류마티스인자 항체의 여러 유형이 크게 감소했고, 보고된 중앙값 감소 폭은 90%를 넘었다. 업데이트된 발표에서는 4명에게서 ACPA 수치가 정상 범위로 지속적으로 낮아졌다. 335

그러나 자가항체가 사라지는 것이 곧 영구적인 임상 관해를 뜻하는 것은 아니다. 항체 감소가 장기적인 증상 개선을 얼마나 정확히 예측하는지는 더 큰 규모의 연구에서 확인해야 한다.

관절염 증상과 약물 사용은 어떻게 달라졌나

6명 모두에서 압통 관절과 부종 관절이 줄고 관절 염증이 완화되는 등 질병 활성이 크게 감소했다. 136 업데이트된 자료에서는 36주차에 ACR70 반응률이 66.6%로 보고됐다. 다만 이는 6명 중 4명에 해당하는 비율이므로, 전체 류마티스 관절염 환자에게 적용할 수 있는 확정적인 반응률로 해석해서는 안 된다. 836

관찰 종료 시점에 3명은 류마티스 관절염 약물을 복용하지 않았다. 1 한 번의 세포치료로 장기간 약물 없이 지낼 수 있다는 가능성을 보여준 점은 의미가 있지만, 연구에는 비교군이 없었다. 따라서 림프구 고갈 화학요법, CAR-T 세포 자체, 기존 약물 변경, 중증 류마티스 관절염의 자연스러운 변동 중 어떤 요인이 결과에 얼마나 기여했는지 구분하기 어렵다.

또한 반응이 모든 환자에게 동일하게 나타났거나 영구적이었다고 볼 수도 없다. 한 차례 관해에 도달한 뒤 재발한 사례를 포함해, 앞으로 재발이 얼마나 자주 발생하는지, B세포 회복 양상이 재발을 예측하는지, 재발 환자에게 재투여가 가능한지는 아직 미해결 상태다.

초기 안전성은 양호했지만, 표본이 너무 작다

6명으로 구성된 초기 코호트에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 발생했지만 경증 또는 중등도에 그쳤다. 한 보고에서는 1등급 4건, 2등급 2건으로 집계됐다. 초기 자료에서는 고등급 CRS나 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)이 보고되지 않았다. 3538

이는 고무적인 결과지만 안전성이 확립됐다는 뜻은 아니다. 6명에서 중증 CRS가 한 건도 없었다고 해서 실제 위험이 0이라고 단정할 수 없다. 관찰된 비율은 0%지만, 이처럼 작은 표본에서 실제 발생률의 양측 95% 신뢰구간은 대략 0~46%까지 열려 있을 수 있다. 즉, ‘이번 연구에서 보이지 않았다’는 사실만으로 더 큰 집단에서 임상적으로 중요한 위험을 배제할 수 없다.

장기 추적도 필요하다. CAR-T 치료 뒤에는 감염, B세포 고갈의 지속, 면역글로불린 감소에 따른 저감마글로불린혈증, 백신 반응 저하와 같은 문제가 나타날 가능성을 계속 살펴봐야 한다. CAR-T 치료 전반의 자료에서도 감염은 중요한 치료 후 위험으로 지적돼 왔다. 21

이번 1상은 희귀한 중증 CRS나 지연성 감염, 장기간의 면역저하 위험을 평가하기에는 규모가 너무 작다. 따라서 안전성에 대한 현재 결론은 ‘초기 6명에서 예상 밖의 중대한 신호가 보이지 않았다’는 수준에 머문다.

다음 비교 대상은 리툭시맙

COMPARE의 다음 단계는 miv-cel을 기존 B세포 고갈 치료제인 리툭시맙과 비교하도록 설계됐다. 등록된 연구는 약 10명의 추가 환자를 포함해 두 치료법이 임상 질병 활성, B세포 고갈의 깊이와 구성, B세포 회복의 지속성에 어떤 차이를 보이는지 평가할 예정이다. 715

리툭시맙은 CD20을 표적으로 하는 치료제로, ACPA나 류마티스인자 양성인 혈청양성 류마티스 관절염에서 중요한 비교 기준이다. 기존 자료에서도 혈청양성 환자, 특히 ACPA 양성 환자는 혈청음성 환자보다 리툭시맙에 더 강하게 반응하는 경향이 보고됐다. 2931

핵심 질문은 두 가지다. 첫째, CD19 CAR-T 치료가 리툭시맙보다 B세포를 더 깊고 오래 제거해 더 지속적인 관해를 만들 수 있는가. 둘째, ACPA와 류마티스인자 같은 질병 관련 자가항체를 더 완전하게 줄일 수 있는가다.

ACPA 혈청전환이 신속승인의 기준이 될 수 있을까

아직은 아니다. ACPA 혈청전환은 자가항체 수치가 정상 범위로 돌아오는지를 보는 지표다. 등록된 연구에서는 16주차 ACPA 수치가 20 mU/ml 미만인 경우를 혈청전환으로 정의한다. 32

향후 연구에서 ACPA 정상화가 지속적인 임상 관해와 일관되게 연결된다면 유용한 바이오마커가 될 수 있다. 하지만 소규모 초기 연구에서 확인된 항체 변화만으로 미국 식품의약국(FDA)이 인정하는 대체 지표가 되거나 신속승인을 뒷받침한다고 보기는 어렵다. 규제 판단에는 더 큰 규모의 연구와 함께 환자에게 의미 있는 장기 임상 결과가 필요하다.

결론적으로 COMPARE 1상은 치료 불응성 ACPA 양성 류마티스 관절염에서 miv-cel을 한 번 투여해 B세포 체계를 재구성하는 접근법을 더 연구할 근거를 제공했다. 6명 모두에서 질병 활성과 자가항체가 감소하고 일부가 약물 없이 지냈다는 점은 인상적이다. 그러나 효과의 지속 기간, 리툭시맙 대비 이점, 장기 면역 안전성, 재발과 재투여 가능성은 아직 답을 기다리는 질문이다.