BACH2–NRF2 경로, 태아혈색소를 높일 새로운 단서로 떠올라

태아혈색소(HbF)는 출생 후 성인형 혈색소로 대체되는 혈색소의 한 형태입니다. 보스턴 아동병원, 다나-파버 암 연구소, 브로드 연구소 연구진은 HbF를 조절하는 별도의 BACH2–NRF2 경로를 찾아냈습니다. 이 발견은 겸상적혈구병과 베타 지중해빈혈 연구에 새로운 방향을 제시하지만, 해당 경로를 겨냥한 치료가 환자에게 안전하거나 효과적이라는 뜻은 아닙니다.49

유전 자료에서 시작된 단서

연구진은 여러 조상의 배경을 포함한 2만 8,279명의 유전 자료를 살펴 HbF 수치와 관련된 유전적 차이를 분석했습니다. 이 분석에서 12개 유전체 영역에 걸친 독립 연관성 91개가 확인됐고, 그중 한 영역에서 BACH2가 조절 후보로 지목됐습니다.

HbF 수치가 높은 것과 연관된 변이는 BACH2 발현 감소와 연결돼 있었습니다. 이 결과를 바탕으로 연구진은 BACH2가 평소 HbF 생성을 억제한다면, BACH2 기능을 낮췄을 때 HbF가 증가할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 유전자 기능을 직접 교란하는 후속 실험도 BACH2가 HbF 조절에 관여한다는 점을 뒷받침했습니다.

BACH2와 NRF2는 어떻게 작동할까

연구진이 제안한 모형에서 BACH2는 HbF를 만드는 감마글로빈 유전자의 활성을 억제하는 ‘브레이크’ 역할을 합니다. BACH2가 줄어들면 NRF2가 염색질에 더 많이 결합하고, HbF 생성 유전자가 활성화되는 것을 도울 수 있다는 설명입니다.

이 모형은 BACH2에 영향을 주는 유전적 차이가 HbF 수치와 연결되는 이유를 설명할 가능성이 있습니다. 다만 제공된 연구 설명만으로는 특정 혈액줄기세포 실험의 세부 내용을 단정하거나, 이 경로가 사람을 대상으로 한 치료법으로 검증됐다고 말하기 어렵습니다.

혈액질환 치료 연구에서 주목받는 이유

HbF는 겸상화하지 않는 건강한 형태의 혈색소로 소개됩니다. 겸상적혈구병과 베타 지중해빈혈에서는 성인형 혈색소에 영향을 주는 돌연변이가 질병과 관련되므로, HbF 생성을 늘리는 일은 치료 목표 가운데 하나입니다.34

현재 알려진 치료 접근 가운데 Casgevy는 BCL11A 경로를 조절해 HbF 생성을 다시 활성화합니다. BACH2–NRF2 경로는 BCL11A와 별개로 HbF를 조절하는 것으로 제시됐습니다.49 따라서 장기적으로는 HbF를 높이는 또 다른 연구 표적이 될 가능성이 있습니다. 그러나 이 경로를 단독으로 겨냥하거나 BCL11A 접근과 병용했을 때 치료 효과가 더 좋아지는지는 아직 확인되지 않았습니다.89

치료로 이어지기 전 확인할 것들

BACH2–NRF2를 치료 전략으로 검토하려면 HbF 증가를 안정적이고 지속적으로 유도할 수 있는지, 경로를 바꿨을 때 혈액줄기세포 기능에 어떤 영향이 생기는지, 안전한지를 추가로 밝혀야 합니다. 현재 연구가 보여주는 것은 생물학적 가능성이지, 환자에게 도움이 된다는 임상적 증거나 치료 권고가 아닙니다.8