WHOLISTIC, 제브라피시 몸 전체의 세포 활동을 동시에 기록하다

생리 기능은 한 장기 안에서만 일어나지 않는다. 스트레스를 받으면 신경계 활동, 혈액순환, 소화 기능, 감각 반응이 함께 바뀔 수 있다. 하지만 기존 생체 이미징은 대개 뇌나 특정 조직 하나를 따로 관찰했다.

HHMI 자넬리아 연구진이 개발한 WHOLISTIC은 이 간극을 겨냥한다. 이름은 ‘조직 및 세포 내 활동을 기록하는 전 생물체 라이브 이미징 시스템(WHole Organism Live Imaging System for recording Tissue and IntraCellular activity)’의 약자다. 이 기술은 투명한 어린 제브라피시(Danio rerio) 전신에서 다양한 세포 유형의 시간에 따른 활동을 초 단위로 기록한다. 2

WHOLISTIC은 어떻게 작동하나

어린 제브라피시는 몸이 투명해 내부 조직을 광학적으로 관찰하기에 적합하다. 연구진은 세포 전반에 유전적으로 암호화된 칼슘 센서가 발현되도록 한 뒤, 형광 변화로 세포 내부 칼슘 농도의 변화를 읽어냈다. 칼슘 신호는 세포 상태 변화의 유용한 지표지만, 이것만으로 세포 간 직접 연결이나 한 세포가 다른 세포 반응을 일으켰다는 인과관계까지 증명하는 것은 아니다. 2

핵심은 다음 요소를 하나의 흐름으로 묶었다는 점이다.

• 3차원 형광 이미징: 한 장의 평면이 아니라 물고기 몸의 3차원 부피를 반복 촬영한다. 2
• 범세포성 칼슘 표지: 뉴런에만 한정하지 않고 여러 세포 유형과 장기계에서 활동을 관찰한다. 2
• 계산 분석과 머신러닝: 대용량 영상에서 활동을 보이는 세포 구조를 찾아내고, 기록을 해석 가능한 패턴으로 정리한다. 2

따라서 연구자는 같은 실험 안에서 여러 장기의 세포 활동을 함께 보고, 장기 사이에 어떤 연결고리가 있을지 후보를 찾을 수 있다. 2

전신 관찰이 포착한 반응들

저산소증에서의 혈류 재배분

산소가 부족한 조건에서 WHOLISTIC은 순환 변화와 함께 나타나는 협응된 활동을 포착했다. 자넬리아의 WHOLISTIC 갤러리에는 저산소증 동안 장간막 부위의 혈류는 줄고, 뇌와 심장 쪽으로 향하는 혈류는 늘어나는 모습이 제시돼 있다. 8

이는 생존에 중요한 기관으로 산소 공급을 우선 배분하는 전신 반응이라는 해석과 맞닿아 있다. 다만 이 관찰이 정확한 인과 회로나 뇌의 직접적 통제 경로를 완성해 주는 것은 아니다. 이를 확인하려면 표적 조작을 이용한 후속 실험이 필요하다. 28

척수와 뇌실막세포의 동조 활동

플랫폼은 척수와 뇌실계 내벽을 이루는 **뇌실막세포(ependymal cell)**에서도 함께 움직이는 활동 양상을 확인했다. 이는 활동 지도가 전통적인 뉴런 중심 관찰 범위를 넘어설 수 있음을 보여준다. 2

상태 변화와 연관된 뇌실막세포 활동은 수면 관련 생리 기능과 관계가 있을 가능성을 제기한다. 그러나 칼슘 신호의 상관관계만으로 수면 기능이 입증된 것은 아니다. WHOLISTIC은 이런 후보를 전신 규모에서 찾아낸 뒤, 더 선택적인 실험으로 검증할 출발점을 제공한다. 2

케타민 반응은 신경 조직 밖에도 있었다

약물의 영향은 여러 세포 유형과 해부학적 구획에 걸쳐 나타날 수 있다. 연구진은 급성 케타민 노출을 관찰해 신경 조직뿐 아니라 수막과 관련된 반응도 확인했다. 2

이 결과는 뉴런만 측정하는 실험이라면 인접한 비신경 조직의 반응을 놓칠 수 있음을 보여준다. 전신 이미징은 조직 경계를 가로지르는 변화를 동일한 실험에서 비교할 수 있게 한다. 2

냉각에 반응한 연골 관련 세포

냉각 실험에서는 연골과 연관된 세포에서 칼슘 반응이 나타났다. 온도 변화에 연결되는 활동이 신경계에만 국한되지 않을 수 있음을 시사하며, 비신경 조직의 예상치 못한 감각 역할 후보를 찾는 데 전신 관찰이 유용할 수 있음을 보여준다. 2

왜 중요한가

제브라피시에서는 이미 전뇌의 신경 활동을 동시에 기록하는 전뇌 이미징이 가능했다. 2013년에는 제브라피시 뇌 전체의 신경 활동을 동시 기록하는 방법이 개발됐다. WHOLISTIC은 이 관찰 범위를 뇌 밖으로 넓혀 여러 장기계와 세포 유형을 함께 본다. 52

이 기술이 특히 유용한 질문은 장기 하나로 답하기 어려운 문제들이다. 예를 들어 스트레스 상황에서 뇌와 순환계가 어떻게 함께 작동하는지, 약물이 신경·비신경 조직에 각각 어떤 영향을 남기는지, 전통적인 신경 경로 밖에서 감각 신호가 어떻게 나타나는지 등을 들 수 있다.

WHOLISTIC이 제공하는 것은 완전한 인과 지도라기보다, 다음 실험으로 검증할 만한 관계를 드러내는 전신 활동 지도다. 2

더 넓은 동물 모델로의 확장 가능성

자넬리아는 고급 현미경과 계산 분석을 바탕으로 한 WHOLISTIC 연구 자료와, 저산소증에 따른 혈류 변화 같은 시각화 결과를 공개하고 있다. 28

향후 주목할 모델로는 *다니오넬라(Danionella)*가 있다. 성체가 되어서도 매우 작아 발달한 뇌 전체의 신경 활동을 기록할 수 있는 잠재력이 있어, 더 성숙하고 복잡한 행동을 연구하는 데 적합한 후보로 소개된다. 11 별도로 자넬리아의 전신 팽창현미경 워크플로는 성숙한 다니오넬라 표본에서도 작동한다고 보고됐다. 4

다만 WHOLISTIC의 핵심 한계도 분명하다. 칼슘 이미징은 함께 변하는 세포 활동을 보여주지만, 직접적인 연결성·모든 분자 기전·인과관계를 단독으로 증명하지는 못한다. 그럼에도 살아 있는 척추동물에서 장기 간 가설을 전신 규모로 관찰 가능하게 만들었다는 점이 이 기술의 가장 큰 가치다. 2