암세포는 PRDX1으로 T세포의 공격 신호를 지울 수 있다

암 면역치료는 흔히 PD-1/PD-L1 같은 면역관문을 막는 전략으로 설명된다. 그런데 최근 연구는 종양이 면역세포의 ‘브레이크’를 밟는 데서 그치지 않고, T세포가 공격 모드로 전환하는 데 필요한 주변의 화학 신호를 바꿀 수 있다는 가능성을 제시한다.

핵심 후보는 퍼옥시레독신-1(PRDX1) 이다. 종양세포가 이 항산화 단백질을 주변으로 방출해 활성산소종(ROS)을 제거하면, T세포의 활성화와 증식, 암세포를 죽이는 효과기 기능이 떨어질 수 있다는 것이다. 연구진은 이를 새로운 형태의 ‘레독스 체크포인트(redox checkpoint)’ 로 설명한다. 13

ROS는 항상 해로운 물질이 아니다

ROS는 과도하면 세포를 손상시킬 수 있지만, 낮고 정밀하게 조절된 수준에서는 면역세포 신호전달에 참여한다. 퍼옥시레독신 계열은 과산화수소를 분해해 세포의 산화환원 균형, 즉 레독스 상태를 조절하는 항산화 효소다. 17

이번 연구는 종양 내부에서 세포를 둘러싼 액체인 종양 간질액을 분석해 항산화 물질이 풍부한 환경을 확인했다. 종양 유래 PRDX1이 이 공간에서 ROS를 제거하자 T세포 활성화·증식·효과기 기능이 낮아졌다. 종양이 T세포 하나하나를 직접 무력화하지 않아도, T세포가 켜지는 데 필요한 신호를 줄여 면역공격을 약화시킬 수 있다는 뜻이다. 13

이는 PD-1/PD-L1 차단과는 개념적으로 다르다. PD-1/PD-L1은 억제성 수용체 신호를 통해 작동하는 반면, PRDX1 관련 기전은 T세포 주변의 산화환원 환경을 바꾸는 방식이다. 다만 결과는 모두 항종양 T세포 반응의 약화로 이어질 수 있다. 413

생쥐 연구에서 관찰된 변화

현재 핵심 근거는 전임상, 즉 동물실험 수준이다. 연구진은 CRISPR/Cas9 유전자 편집으로 PRDX1을 만들지 못하는 종양세포를 제작했다. 그 결과 종양 간질액의 PRDX1이 감소했고, T세포에 가해지던 억제도 완화됐다.

보고된 실험에서 PRDX1 결핍 종양은 면역계의 통제를 더 강하게 받았다. 흑색종 모델에서는 PRDX1이 없는 종양이 거부됐고, 일부 면역관문억제제 내성 종양은 종양 PRDX1을 없앴을 때 면역관문 치료에 반응하게 됐다. 13

별도의 염증 연관 대장암 생쥐 모델에서도 Prdx1 유전자 결손은 대장 종양 형성을 억제했다. 이 종양에서는 CD4+·CD8+ T세포 침윤이 늘고 CD163+ 종양연관 대식세포는 줄어, 면역억제성이 낮은 미세환경과 일치하는 변화가 관찰됐다. 2

이 결과는 PRDX1이 종양의 면역회피에 기여할 수 있음을 뒷받침한다. 그러나 모든 암이 분비형 PRDX1에 의존한다는 뜻은 아니며, PRDX1 차단이 사람에게 안전하고 효과적이라는 결론도 아직 아니다.

사람 대상 근거는 어디까지 왔나

인체 관련 자료는 흥미로운 단서를 주지만, 임상적 검증과는 거리가 있다. 대장암에서는 PRDX1 과발현이 나쁜 예후 및 낮은 T세포 침윤과 연관된다는 보고가 있다. 10

간세포암 연구에서는 종양연관 세균 집락화가 PRDX1 발현을 높이고 CD8+ T세포의 세포독성을 낮추며 PD-1 차단 치료의 이득 감소와 연결됐다. 해당 연구의 생체 내 실험에서는 PRDX1 억제가 보고된 내성 표현형을 되돌렸다. 1

이러한 연관성은 PRDX1이 향후 바이오마커나 치료 표적으로 연구할 가치가 있음을 보여준다. 다만 환자 종양에서 관찰되는 상관관계만으로 특정 암의 면역회피를 PRDX1 분비가 주도한다고 단정할 수는 없다. 전향적 환자 연구, 약물 연구, 임상시험이 필요하다.

가능한 치료 전략과 가장 큰 과제

연구 결과는 아직 가설 단계이지만, 다음과 같은 개발 방향을 제시한다.

• 세포 밖 PRDX1 중화: 항체 등으로 종양 주변의 PRDX1을 중화해 T세포 주변 ROS 신호를 보존하는 접근이다.
• 종양세포에서의 선택적 PRDX1 억제: 유전적 또는 약물 기반 표적화로 종양의 면역억제를 낮추되 정상 조직의 PRDX1 기능은 최대한 보존하는 전략이다.
• PD-1/PD-L1 또는 CTLA-4 억제제와 병용: 생쥐 결과를 고려하면 기존 면역관문억제제에 반응하지 않는 종양에서 특히 검토할 만한 가설이다. 13
• 레독스 환경에 강한 세포치료: 장기적으로는 항산화 성향이 강한 종양 환경에서도 기능을 유지하도록 TCR-T 또는 CAR-T 세포를 설계하는 방향도 생각할 수 있다. 다만 이는 확립된 치료법이 아니라 연구 아이디어다.

가장 중요한 난점은 선택성이다. PRDX1은 정상 세포 안에서도 산화환원 조절에 관여한다. Prdx1 결손 생쥐에서는 염증성 표현형과 적혈구 제거 이상이 보고됐다. 3 또한 PRDX1은 산화스트레스 상황에서 자연살해세포(NK세포)의 생존과 항종양 활성을 돕는 역할을 할 수 있다는 연구도 있다. 7

따라서 전신적으로 PRDX1을 억제하면 독성이 생기거나, 오히려 유익한 면역 기능까지 약화할 가능성이 있다.

항산화제는 ‘좋다’는 단순한 공식이 왜 흔들리나

레독스 체크포인트 모델은 암에서 산화물질을 무조건 줄이는 전략이 항상 도움이 되지 않을 수 있는 이유를 설명한다. T세포 활성에 일정 수준의 ROS 신호가 필요하다면, 종양 미세환경에서 광범위하게 항산화 작용을 일으키는 접근은 면역반응을 둔화시키는 동시에 암세포가 산화스트레스를 견디도록 도울 가능성이 있다. 1317

그렇다고 모든 항산화제가 해롭다거나, 암 환자가 이 기전만을 근거로 보충제 사용을 일괄 중단해야 한다는 의미는 아니다. 효과는 성분, 용량, 투여 경로와 시점, 암종, 치료 맥락에 따라 달라진다. 예컨대 전임상 문헌에서는 고용량 비타민 C가 동계 림프종 생쥐 모델에서 항PD-1 치료 효과를 높였고, 입양 CD8+ T세포 치료의 일부 활성을 개선했다는 보고도 있다. 5

실질적인 교훈은 일괄적인 찬반이 아니라 정밀한 판단이다. 종양 면역에서 ROS가 적을수록 항상 좋은 것도, 많을수록 항상 좋은 것도 아니다.

결론

종양이 분비한 PRDX1이 T세포 활성에 필요한 미량의 ROS 신호를 제거해 면역공격을 약화시킬 수 있다는 사실은, 암의 새로운 면역회피 경로를 제시한다. 생쥐 연구는 PRDX1을 면역관문억제제 병용의 유망한 후보로 만들었고, 사람 종양 자료도 추가 연구의 근거를 제공한다. 1013

다만 PRDX1은 현재 매우 주목할 만한 전임상 표적일 뿐, 검증된 암 치료 표적은 아니다. 암 치료나 항산화 보충제 사용을 바꾸기 전에는 반드시 담당 종양 전문의와 상의해야 한다.