노바티스·BMS, 자가면역 CAR-T 임상시험 멈춘 이유는

핵심부터: 심각한 안전성 신호지만, 원인은 아직 미확정

노바티스와 브리스톨마이어스스큅(BMS)이 자가면역질환을 대상으로 한 자가(autologous) CD19 CAR-T 치료제 임상시험을 잇따라 멈춘 배경에는 면역세포 치료 뒤 나타날 수 있는 과도한 염증 반응이 있다. 노바티스는 rap-cel(rapcabtagene autoleucel) 관련 여러 자가면역질환 연구에서 3건의 **면역 효과세포 연관 혈구탐식성 증후군(IEC-HS)**을 확인했고, 자가면역질환 분야의 개발과 신규 환자 등록을 일시 중단했다. 종양학 임상시험은 이번 중단에 포함되지 않았다. 1213

BMS는 zola-cel(zolacabtagene autoleucel) 연구에서 정기적인 안전성 감시를 통해 새로운 염증성 사건을 확인한 뒤 신규 등록을 자발적으로 보류했다. 회사는 이 사건들을 일시적이고 가역적인 반응으로 설명했지만, 이전에 IEC-HS 사례 1건이 보고된 상황이어서 전체 안전성 자료를 다시 점검하기로 했다. 14

IEC-HS란 무엇인가

IEC-HS는 CAR-T와 같은 세포치료 뒤 면역계가 통제되지 않게 활성화되는 지연성 고염증 증후군이다. 대식세포 활성화 증후군이나 HLH(혈구탐식성 림프조직구증)와 유사한 양상을 보일 수 있다.

대표적으로 다음과 같은 증상이 나타날 수 있다.

• 지속적인 고열
• 혈청 페리틴 수치의 급격한 상승
• 혈구 감소
• 간 기능 이상
• 혈액응고 장애
• 심한 경우 다장기 부전

IEC-HS는 잠재적으로 치명적인 합병증으로 분류된다. 다만 현재 공개된 자가면역 CAR-T 자료는 환자 수가 적어, rap-cel이나 zola-cel 프로그램에서 이 증후군의 신뢰할 만한 사망률 수치가 확립됐다고 보기는 어렵다. 따라서 현 단계에서 중요한 것은 특정 사망률이 확인됐다는 의미가 아니라, 드물더라도 중증으로 진행할 가능성이 있는 독성 신호가 나타났다는 점이다.

노바티스: 3건의 IEC-HS 후 자가면역 분야 일시 중단

노바티스의 조치는 루푸스, 전신경화증, 중증근무력증, 다발성경화증을 비롯한 광범위한 류마티스·신경계 질환 프로그램에 영향을 미쳤다. 회사는 개별 사례와 함께 여러 시험의 안전성 자료, 약동학 자료, CAR-T 세포의 체내 증식 양상을 종합적으로 검토하고 있다. 1213

검토 목적은 어떤 환자 또는 치료 조건에서 위험이 높아졌는지 파악하고, 투여·모니터링·환자 선정 등 위험 완화 방안을 마련하는 데 있다. 다만 공개된 자료만으로는 임상시험 등록 재개 시점이나 재개될 경우의 구체적인 프로토콜 조건을 알 수 없다. 1214

BMS: 새 염증 사건의 성격을 다시 확인하는 단계

BMS가 새로 포착한 사건은 회사 설명상 일시적이고 치료 후 회복 가능한 염증 반응이었다. 하지만 이것이 IEC-HS와 같은 생물학적 연속선상에 있는지, 아니면 별개의 관리 가능한 현상인지는 아직 공개적으로 입증되지 않았다. 14

따라서 이번 등록 보류는 zola-cel의 개발을 영구 중단했다는 뜻이라기보다, 전체 임상 자료를 재검토해 사건의 빈도와 중증도, 재발 가능성, IEC-HS와의 연관성을 확인하기 위한 예방적 조치로 해석하는 편이 정확하다.

빠른 제조 플랫폼이 원인일까

두 회사의 신속 제조 기술이 논쟁의 중심에 놓인 이유는 CAR-T 세포의 상태와 체내 증식 속도에 영향을 줄 수 있기 때문이다.

노바티스의 T-Charge는 체외 배양 시간을 줄이고, 장기간 배양으로 탈진한 T세포가 적은 제품을 만드는 것을 목표로 한다. 13 BMS의 NEX-T 역시 제조 시간을 단축하고 증식력과 기능이 더 나은 T세포 제품을 구현하려는 플랫폼이다.

이론적으로 이런 세포는 환자에게 주입된 뒤 더 빠르고 강하게 증식할 수 있다. 세포의 증식과 지속성은 B세포를 효과적으로 제거해 치료 효과를 높이는 데 도움이 될 수 있지만, 동시에 사이토카인에 의한 염증 반응을 증폭할 가능성도 있다.

그러나 이는 어디까지나 가능한 기전적 가설이다. 현재까지 노바티스나 BMS가 T-Charge 또는 NEX-T가 IEC-HS 사례를 직접 유발했다는 사실을 공개적으로 입증한 것은 아니다. 제조 속도만으로 원인을 단정할 수 없으며, 투여량, 림프구 고갈 전처치, 환자 상태, 세포 특성 등 여러 요인을 함께 분석해야 한다.

경쟁 CAR-T 프로그램과 비교하면

경쟁사인 카발레타 바이오의 rese-cel(resecabtagene autoleucel)은 지금까지 공개된 자가면역질환 자료에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 없거나 경미한 경우가 대부분이었고, ICANS(면역 효과세포 연관 신경독성 증후군)도 매우 적었다. 전처치 없이 진행한 초기 코호트에서는 용량제한독성이나 ICANS가 관찰되지 않았으며, 일시적인 1등급 CRS 1건이 보고됐다. 911

카발레타는 전처치를 받은 첫 40명 자료에서 환자의 95%가 CRS가 없거나 1등급 CRS만 경험했고, 95%에서 ICANS가 없었다고 발표했다. 이러한 결과는 외래 투여 가능성을 뒷받침하는 자료로 제시됐다. 5

밀테니 바이오메디신의 zorpo-cel은 논문으로 발표된 CASTLE 바스켓 임상시험 자료를 기반으로 한다. 초기 단계에서 용량제한독성은 1건이었고, 전체 연구에서 3~4등급 CRS는 발생하지 않았으며 전반적으로 수용 가능한 안전성 양상이 보고됐다. 5

현재까지 이 두 프로그램에서는 노바티스·BMS와 같은 광범위한 IEC-HS 관련 등록 중단이 공개적으로 보고되지 않았다. 다만 이를 곧바로 두 치료제가 안전성 면에서 우월하다는 뜻으로 해석해서는 안 된다. 연구 대상 환자, 투여량, 전처치, 추적 관찰 기간, 제조 방식이 서로 다르고, 희귀 독성은 더 많은 환자에게 투여한 뒤에야 드러날 수 있기 때문이다. 5

Cellares와의 3억8,000만 달러 계약 종료는 별개 사안

BMS가 Cellares와 맺었던 계약을 종료한 사건은 zola-cel의 임상 안전성 검토와는 관련이 없는 별도의 제조 문제다.

BMS는 2024년 Cellares와 최대 3억8,000만 달러 규모의 계약을 체결하고, 미국·유럽연합·일본에서 승인된 CAR-T 치료제 **브레얀지(Breyanzi, lisocabtagene maraleucel)**의 생산 역량을 확대하려 했다. 78

그러나 BMS는 Cellares의 자동화 제조 플랫폼인 Cell Shuttle이 상업적 규모의 브레얀지 생산에 필요한 요건을 충족할 수 없다고 판단해 협력을 끝냈다. 78 이는 브레얀지를 투여받은 환자에게 새로운 안전성 문제가 발견됐다는 발표가 아니라, 자동화 제조 시스템이 제품 생산 및 규모 확장 요구에 맞는지에 관한 플랫폼 적합성 문제였다.

앞으로 확인할 것

이번 사태의 핵심은 빠른 제조 기술 자체가 아니라, 빠르게 증식하는 CAR-T 세포의 이점과 잠재적 면역독성 사이의 균형이다. 노바티스와 BMS가 사례별 임상 정보와 세포 증식·약동학 자료를 공개하고, IEC-HS와 일시적 염증 반응의 관계를 얼마나 명확히 설명하느냐가 향후 임상시험 재개와 규제기관 판단의 중요한 기준이 될 전망이다.