하버드 연구진, 5년 넘게 자란 인간 뇌 오가노이드에서 ‘발달 시간표’ 확인

핵심은 ‘오래 살았다’가 아니라 ‘계속 발달했다’는 점

하버드대학교 연구진이 인간 세포로 만든 대뇌 피질 오가노이드를 5년 넘게 실험실에서 배양하면서, 이 조직이 단순히 생존한 것을 넘어 인간 뇌 발달의 일부 측면을 따라 계속 변화한다는 사실을 관찰했다.

세포들은 시간이 지날수록 후기 발달 단계에 해당하는 분자적 특징을 획득했고, 신경세포와 교세포를 포함한 구조와 전기적 활동도 유지했다. 연구진은 세포 내부에 자신이 얼마나 오래 발달해왔는지를 반영하는 생물학적 기록이 남는 것으로 해석했다.

혈액에서 만든 작은 대뇌 피질 조직

연구진은 혈액 샘플에서 얻은 세포를 바탕으로 대뇌 피질 오가노이드를 만들었다. 오가노이드는 완두콩보다 작은 후추알 크기의 3차원 세포 집합체로, 개별 조직에는 100만 개가 넘는 세포가 포함된 것으로 설명됐다. 이 가운데 34개는 5년을 넘겨 생존했다.

전체 연구에서는 110개 오가노이드와 약 42만5,000개 세포를 8개 연령대에서 조사했다. 단일세포 RNA 염기서열 분석을 비롯해 유전자 발현, 후성유전 상태, 구조, 세포 구성, 기능적 활동을 함께 측정한 것이다.

이 기간은 기존 연구와 비교하면 더욱 눈에 띈다. 이전에는 유사한 인간 대뇌 피질 오가노이드를 최대 694일까지 배양한 사례가 보고됐다. 이번 연구는 기존 기준을 두 배 이상 늘려, 짧은 실험으로는 보기 어려운 장기적인 발달 변화를 추적할 수 있게 했다.

세포는 태아기 상태에 멈추지 않았다

오가노이드의 세포는 초기의 태아기와 유사한 상태에 그대로 머물지 않았다. 시간이 흐르면서 유전자 발현 프로그램이 태아기 발달 신호에서 출생 이후에 가까운 대뇌 피질 상태로 이동했다. 세포 유형의 구성과 성숙 관련 유전자 모듈도 인간 뇌 조직에서 관찰되는 발달 시간표와 일정 부분 맞아떨어졌다.

이는 오가노이드가 정상적인 인간 뇌의 모든 발달 단계를 재현했다는 뜻은 아니다. 배아나 사람의 몸속에서 전달되는 전신 신호, 감각 경험, 혈관과 면역·호르몬 환경, 정교한 해부학적 구조가 없기 때문이다. 다만 일부 인간 신경세포가 배아 밖, 신체 밖에서도 자체적인 발달 프로그램을 일정 기간 이어갈 수 있다는 점을 보여준다.

앞선 장기 배양 연구에서도 배양 약 250~300일 된 오가노이드가 출생 후 인간 뇌와 유사한 분자적 특징을 보인다는 결과가 나왔다. 이번 연구는 그 관찰을 수년 단위로 확장하고, 후성유전체의 변화와 세포 유형별 성숙에 관한 증거를 추가했다.

신경 연결과 전기적 활동도 유지됐다

장기간 생존한 오가노이드에는 흥분성 뉴런과 교세포가 함께 존재했고, 신경돌기와 시냅스 구조도 관찰됐다. 자발적인 전기 활동뿐 아니라 자극에 대한 반응도 나타나, 단순히 죽지 않고 버틴 세포들의 집합이라기보다 기능을 가진 신경망의 일부 특성을 유지하고 있음을 시사했다.

이 점은 발달 연구에서 중요하다. 자폐 스펙트럼 장애나 조현병처럼 신경세포와 교세포의 상호작용, 회로 형성, 성숙 과정이 오랜 시간에 걸쳐 영향을 받을 수 있는 질환을 연구할 때, 수년간 유지되는 모델은 변화가 언제 나타나는지 관찰할 더 넓은 창을 제공하기 때문이다.

다만 전기적 활동을 정상적인 뇌 기능과 혼동해서는 안 된다. 신경 활동이 있다는 사실만으로 인지, 학습, 행동 또는 의식이 존재한다고 볼 수 없다.

‘타임워프’ 실험이 보여준 세포의 발달 기억

연구진은 나이가 든 오가노이드에서 얻은 세포를 훨씬 어린 세포와 결합하는 이른바 ‘타임워프’ 실험도 진행했다. 나이 든 세포는 젊은 세포의 시간표에 맞춰 초기 상태로 되돌아가지 않았다. 대신 후기 발달 단계에서 나타나는 유형의 뉴런을 빠르게 만들어냈다.

이 결과는 발달 시점에 관한 정보가 세포 내부에 어느 정도 보존된다는 점을 시사한다. 지속적인 유전자 조절 상태와 후성유전적 패턴이 과거의 발달 이력을 기록하는 역할을 할 수 있다는 의미다. 세포가 새로운 환경에 들어가도 이전에 거쳐온 발달 과정이 어떤 뉴런을 만들어낼지에 영향을 준 셈이다.

여기서 ‘시간을 기록한다’는 표현은 세포가 의식적으로 시간의 흐름을 느낀다는 뜻이 아니다. 배양 기간에 따라 유전자 조절과 후성유전 상태가 달라졌다는 생물학적 의미로 이해해야 한다.

자폐·조현병 연구에 어떤 도움이 될까

장기 배양 오가노이드는 시간이 지나며 서서히 나타나는 발달성 뇌질환을 연구하는 데 활용될 가능성이 있다. 환자 유래 세포를 이용하면 유전적 위험 요인이 신경세포의 성숙, 세포 운명 결정, 회로 형성, 뉴런과 교세포의 상호작용에 어떤 영향을 미치는지 더 긴 기간 동안 비교할 수 있다. 발달 단계에 맞춰 후보 치료법을 시험하는 것도 가능해질 수 있다.

또한 더 성숙하고 특정한 유형의 신경세포를 만들어 질환 모델링이나 이식 연구에 활용하는 길을 넓힐 수 있다. 그러나 이는 연구 가능성에 대한 이야기이지, 확립된 치료법을 의미하지 않는다. 오가노이드에서 얻은 결과는 다른 실험 모델을 통해 검증돼야 하며, 그 자체만으로 사람에게서 질환이 어떻게 발생하는지 확정할 수 없다.

오가노이드가 말해주지 못하는 것

대뇌 피질 오가노이드는 ‘작은 인간 뇌’가 아니다. 인간 뇌 발달의 일부 측면을 모사하는 단순화된 3차원 모델이다. 정상적인 혈액 공급, 면역·호르몬 환경, 감각 입력, 신체와의 연결, 장거리 신경 구조, 행동 맥락을 갖추지 못했다.

따라서 오가노이드는 특정 분자 사건이나 신경망 특성을 재현할 수는 있어도 살아 있는 뇌에서 일어나는 모든 과정을 담아내지는 못한다. 정상적인 인지 기능이나 자폐 스펙트럼 장애, 조현병 등 정신질환의 전체 생물학을 오가노이드 하나로 재현할 수 없는 이유다.

전기적 활동과 시냅스의 존재 역시 의식의 증거가 아니다. 이번 연구는 오가노이드가 인식하거나 고통을 느끼거나 경험을 가졌다는 근거를 제시하지 않았다. 의식에 관한 주장은 세포와 신경망의 활동을 측정한 것만으로는 판단할 수 없다.

왜 오가노이드를 결국 파괴했나

5년 넘게 생존한 오가노이드는 최종 분석을 위해 수거됐다. 연구진은 이를 통해 세포 구성, 유전자 활동, 후성유전 상태, 구조와 연결성을 자세히 분석할 수 있었다.

동일한 살아 있는 세포에 모든 분자 분석을 계속 수행하면 시료 자체가 변하거나 파괴될 수 있다. 이번 연구는 오랜 기간의 생물학적 궤적을 관찰한 뒤, 마지막 시점에 조직을 분석해 오가노이드가 어떤 상태에 도달했는지 확인하는 방식으로 진행됐다.

결론은 신중하지만 의미가 크다. 인간 신경세포는 접시 안에서도 수년간 발달 시간표의 일부를 보존하고 표현할 수 있다. 이는 장기 배양 오가노이드가 인간 뇌 발달과 질환을 연구하는 유용한 도구가 될 수 있음을 보여준다. 동시에 오가노이드는 신경조직의 일부 특성을 보여주는 모델이지, 완전한 인간 뇌나 의식 있는 존재가 아니라는 한계도 분명히 한다.