유전자 두 군데만 고쳐도… 고형암 CAR-T 세포 치료법, 획기적 진전

CAR-T 세포 치료법은 혈액암 치료에 혁명을 일으켰지만, 고형암은 여전히 풀기 어려운 난제로 남아 있습니다. 종양 미세환경이 면역 세포를 적극적으로 억제해 종양 조직 내부로 침투하지 못하게 막기 때문입니다. 이러한 장벽을 극복할 획기적인 해결책이 글래드스톤 연구소(Gladstone Institutes)와 UC 샌프란시스코(UCSF) 연구진에 의해 제시되었습니다. 연구진은 단 두 가지 유전자 편집을 통해 전임상 모델에서 CAR-T 세포의 고형암 파괴 능력을 극적으로 향상시키는 데 성공했습니다 .

이 발견은 세계 최초로 살아있는 동물 체내에서 인간 T 세포를 대상으로 수행된 전장(whole-genome) CRISPR 스크리닝을 통해 가능해졌습니다. 이 연구는 Qi Liu, Julia Carnevale, Alex Marson 박사가 주도했으며, 2026년 저명 학술지 *네이처(Nature)*에 게재되었습니다 .

두 가지 핵심 유전자 편집: P2RY8와 GNAS

연구진은 CRISPR 스크리닝을 통해 CAR-T 세포의 고형암 항종양 능력을 크게 향상시키는 두 가지 유전자, 즉 P2RY8과 GNAS를 특정했습니다. 두 유전자를 각각 녹아웃(기능 상실)시키면 서로 다른 메커니즘을 통해 효과가 나타나며, 두 편집을 결합하면 강력한 시너지 효과가 발생합니다 .

P2RY8 녹아웃: 종양 침투를 가로막는 브레이크 해제

종양은 T 세포 표면의 P2RY8 수용체를 활성화시키는 분자를 분비합니다. 이는 마치 브레이크처럼 작용해 T 세포가 종양 내부로 진입하는 것을 물리적으로 차단합니다. P2RY8 유전자를 제거하면 이 브레이크가 사라져 T 세포가 고형암 속으로 대거 유입됩니다 . P2RY8 유전자는 G 단백질 결합 수용체(GPCR)를 암호화하며, 이 수용체가 활성화되면 Gα13 신호경로를 통해 T 세포의 이동을 제한합니다. 연구진은 이 경로를 차단함으로써 표준 CAR-T 세포로는 도달할 수 없을 정도로 많은 T 세포가 종양 내에 축적되도록 했습니다 .

GNAS 녹아웃: 적진 한복판에서도 항암 활성 유지

종양 내부는 억제 신호로 가득 찬 적대적인 환경입니다. GNAS 유전자(Gαs 단백질 암호화)는 종양 미세환경의 다양한 억제 신호를 통합 처리하는 중앙 신호 허브 역할을 합니다. 이 유전자를 제거하면 T 세포가 이러한 억제 신호에 거의 반응하지 않게 되어, 핵심 항암 효과 분자인 인터페론-감마(IFN-γ) 생산을 지속적으로 유지할 수 있습니다 . 즉, 고형암 내의 면역 억제 조건에 저항성을 갖게 되는 것입니다.

시너지 효과: 침투와 활성 모두 극대화

P2RY8과 GNAS를 동시에 제거하면 시너지 효과가 발생합니다. T 세포가 더 많이 종양에 침투할 뿐만 아니라, 침투한 후에도 높은 활성을 유지합니다. 매우 적은 양의 CAR-T 세포만 투여했음에도 불구하고, 폐암 마우스 모델에서 이중 편집 CAR-T 세포를 투여받은 생쥐의 3분의 2는 연구 종료 시점에 종양이 완전히 사라졌습니다. 반면, 대조군 CAR-T 세포를 투여받은 생쥐 중 단 한 마리도 종양을 제거하지 못했습니다 .

다양한 고형암 모델에서의 효과

이 유전자 편집의 효과는 폐암에만 국한되지 않았습니다. GNAS 단일 녹아웃 CAR-T 세포만으로도 흑색종, 폐암, 췌장암, 위식도 선암, 자궁 육종 등 여러 고형암 모델에서 종양이 위축되는 놀라운 결과를 보였습니다 . 또한 난소암과 흑색종 환자에서 추출한 T 세포를 이용한 실험에서도 동일한 효과가 확인되어, 실제 환자 유래 세포에도 적용 가능함을 입증했습니다 .

장기적인 안전성 측면에서도 고무적인 결과가 나왔습니다. 종양이 제거된 생쥐를 6개월 이상 추적 관찰했지만, 어떤 장기적 부작용도 관찰되지 않아 유리한 안전성 프로파일을 시사했습니다 .

새로운 발견 플랫폼

P2RY8과 GNAS의 발견은 연구진이 동시에 개발한 혁신적인 생체 내(in vivo) CRISPR 스크리닝 플랫폼 덕분에 가능했습니다. 이 플랫폼은 종양을 가진 살아있는 생쥐 체내에서 인간 T 세포에 대한 전장 유전자 기능 상실 스크리닝을 가능하게 합니다. 기존의 CRISPR 스크리닝이 시험관 내(in vitro) 환경이나 많은 수의 동물을 필요로 했던 한계를 극복한 것입니다 . 이 시스템은 종양 세포에 CD3 scFv를 과발현시켜 종양 침투 T 세포를 높은 효율로 회수할 수 있게 해, 비교적 적은 수의 동물로도 포괄적인 분석이 가능하도록 설계되었습니다 .

암 면역치료에 미치는 영향

이번 연구 결과는 전체 암의 대다수를 차지하는 고형암에 대한 CAR-T 세포 치료의 효과를 현실화하는 중요한 발걸음입니다. 이중 편집 전략은 고형암 면역치료의 가장 큰 두 가지 장벽인 '취약한 T 세포 침투'와 '면역 억제적 종양 미세환경'을 동시에 해결합니다. 장기 마우스 연구에서 확인된 우수한 안전성 프로파일은 임상 시험으로의 발전 가능성을 더욱 뒷받침합니다 .