마모셋 첫 완전 유전체 지도 완성… 알츠하이머·파킨슨병 유전자 76개 정밀 해독

PSEN1의 새로운 전사체 변이체

완전한 기준 유전체와 전사체(transcriptome) 데이터를 결합한 결과, 연구팀은 조기 발병 가족성 알츠하이머병의 가장 흔한 유전적 원인인 PSEN1 유전자의 새로운 전사체 변이체들을 식별해냈다. 이 변이체들은 이전의 갭이 많은 유전체 조립체에서는 전혀 확인할 수 없었던 것들이다 . 이 새로운 아이소폼(isoform)들은 신경퇴행 과정에서의 대체 접합(alternative splicing) 연구의 새로운 길을 열어주지만, 그 기능적 중요성에 대해서는 추가 연구가 필요하다 .

PSEN1은 조기 발병 알츠하이머병의 가장 흔한 원인 유전자로 잘 알려져 있으며, 현재까지 300개 이상의 돌연변이가 보고되었다 . 이전 연구에서는 CRISPR/Cas9 기술을 이용해 PSEN1의 C410Y 또는 A426P 점돌연변이(point mutation)를 가진 유전자 조작 마모셋이 이미 만들어졌으며, 이 마모셋은 알츠하이머 관련 바이오마커의 조기 출현을 재현하는 것으로 확인되었다 . 이번 T2T 기준 유전체는 이러한 변이체와 다른 변이들을 전례 없는 정확도로 연구할 수 있는 유전체 기반을 제공한다.

리보솜 DNA(rDNA) 재배열

완전한 유전체를 통해 마모셋이 비상동 염색체(non-homologous chromosomes) 간에 리보솜 DNA 배열을 자유롭게 교환한다는 사실이 밝혀졌다. 이는 이전에는 관찰된 적 없는 동적인 재배열 패턴이다 . 또한, 이 조립체는 성별에 따른 rDNA 분포 패턴까지 발견했는데, 이는 틈새 없는 기준 유전체가 없었다면 불가능한 발견이었다 .

개인 맞춤형 유전체로 가는 길: T2T 시퀀싱의 확장성

마모셋 유전체 프로젝트는 T2T 조립 방법이 이제 인간 유전체뿐만 아니라 다른 종에도 일상적으로 적용 가능한 수준에 도달했음을 보여주는 일련의 연구 중 하나이다 . T2T 컨소시엄은 습식 실험 프로토콜(wet-lab protocol)과 조립 알고리즘을 지속적으로 개선하여 비용을 낮추었고, 초기 인간 T2T 프로젝트 때보다 완전한 유전체를 훨씬 저렴하게 생산할 수 있게 되었다 .

주저자인 프라즈나 헤바르(Prajna Hebbar) 박사과정생은 **“일상적인 T2T 게노믹스는 연구 결과를 더 쉽고 합리적으로 만들어 주고 있다”**고 강조했다. 자동화된 파이프라인은 머지않아 각 개인의 완전한 유전체 서열이 오늘날 비용의 극히 일부만으로 개인의 고유한 의학적 참조 자료로 활용되는 시대를 열 수 있을 것으로 기대된다 . 이러한 확장성은 같은 컨소시엄이 이미 침팬지, 보노보, 고릴라 등 6종의 유인원(ape species)에 대한 반수체-해상도(haplotype-resolved) 기준 유전체를 생산하고, 215개의 틈새 없는 염색체를 텔로미어-투-텔로미어 방식으로 완전히 시퀀싱한 성과에서도 드러난다 .

신경퇴행성 질환 연구의 더 넓은 의미

마모셋은 인간의 인지 기능 저하에 관여하는 많은 유전자가 동일하게 존재하기 때문에 오랫동안 알츠하이머병과 파킨슨병 연구의 중요한 모델 생물로 사용되어 왔다 . 과거 마모셋 유전체 시퀀싱 시도는 많은 갭을 남겼지만, 새로운 틈새 없는 조립체 덕분에 이제 이러한 유전자들을 매우 높은 정확도와 세부 수준에서 연구할 수 있게 되었다. 이를 통해 질환 메커니즘과 잠재적 치료법에 대한 새로운 통찰을 제공할 이전에는 볼 수 없었던 특징들이 드러날 것으로 기대된다 .