같은 발암물질 노출에도 암에 걸리는 사람과 걸리지 않는 사람: 유전적 차이가 결정적 원인

• 유전적으로 다른 네 가지 계통의 쥐를 교배하여 인간 집단 간의 유전적 다양성에 필적하는 수준의 유전적 차이를 확보했다.
• 모든 쥐에게 동일한 단일 용량의 간 발암물질인 디에틸니트로사민(DEN) 을 동일한 조건(생후 15일, 동일 사육 환경)에서 투여했다. DEN은 담배 연기와 일부 가공식품에서 발견되는 화학물질로, 간 세포의 DNA를 손상시킨다.
• 연구팀은 거의 600개의 종양 유전체 전체를 시퀀싱하고 각 종양이 초기 암 유발 돌연변이로부터 어떻게 진화했는지를 재구성했다.

핵심 생물학적 발견: 모든 계통의 쥐에서 종양은 거의 항상 동일한 MAPK 신호 전달 경로를 활성화하는 드라이버 돌연변이를 획득했다. 그러나 쥐의 유전적 배경에 따라, 그 드라이버 돌연변이는 다른 암 관련 신호 전달 경로의 활성을 다르게 변화시켰으며, 일부 유전적 배경에서는 전체 염색체 세트가 두 배로 복제되는 현상(전체 게놈 중복, whole-genome duplication) 이 현저하게 나타난 반면 다른 배경에서는 그렇지 않았다.

공동 연구 책임자인 던컨 오돔(Duncan Odom) 교수는 "암은 전적으로 우연히 발생하는 것이 아닙니다. 종종 종양은 동일한 생물학적 종착점에 도달하지만, 그 종착점에 이르는 경로는 개인의 유전적 배경에 의해 결정됩니다"라고 말했다.

유전적 배경이 DNA 손상 및 암 위험에 미치는 영향

이 연구는 잘 정립된 생물학적 프레임워크를 기반으로 한다. 암은 DNA에 돌연변이가 축적되어 세포가 통제 불가능하게 성장할 때 발생한다. 담배 연기나 햇빛과 같은 환경적 노출은 DNA 손상의 양에 영향을 미치지만, 유전적 변화는 얼마나 많은 돌연변이가 축적되고 세포가 어떻게 반응할지를 결정한다.

• 유전성 암 감수성 유전자—종양 억제 유전자, 종양 유전자, DNA 복구 단백질을 암호화하는 유전자 등—가 돌연변이되면 특정 암에 대한 높은 위험을 부여하는 것으로 알려져 있다.
• 그러나 대부분의 암 위험은 드문 고침투성 유전자 돌연변이 때문이 아니다. 오히려 게놈 전반의 일반적인 유전적 변이가 감수성의 스펙트럼을 만들어낸다. 동일한 발암물질에 노출된 개인들 간의 암 발생률 차이는 개인 간 유전적 구성의 차이로 설명될 수 있다.
• 유전성 암 소인 돌연변이를 가진 개인들 사이에서도 실제 암 발병 위험은 다른 유전적 및 환경적 요인에 의해 수정된다.

왜 대부분의 흡연자는 폐암에 걸리지 않고 일부 비흡연자는 걸리는가

이 연구는 오랜 난제를 직접적으로 다룬다. 연구진은 "모든 사람이 동일한 환경적 위험 요인에 노출된다고 해서 암에 걸리는 것은 아닙니다. 대부분의 흡연자는 폐암에 걸리지 않으며, 일부 비흡연자는 폐암에 걸립니다. 그 이유는 거의 확실하게 우리의 유전적 구성과 관련이 있습니다"라고 명시했다.

• 이전의 인간 코호트 연구는 개인마다 생활 방식, 환경, 노출 이력이 달라 유전적 효과를 환경적 혼란 변수로부터 분리하는 것이 거의 불가능해 이 인과 관계를 증명하는 데 어려움을 겪었다.
• 이번 연구는 쥐 실험에서 환경을 실험적으로 통제함으로써 유전적 배경만으로, 노출 차이와 무관하게 종양 감수성, 발생하는 돌연변이 유형, 종양이 진행되는 경로가 결정된다는 직접적인 인과 증거를 제공했다.

암 검진 및 맞춤형 치료에 미치는 영향

연구진은 이번 발견이 "암 검진 및 정밀 의학에 시사점을 제공한다"고 밝혔다.

• 위험 계층화 및 검진: 미래의 암 예방 및 검진 전략은 유전적 요인과 인구 집단의 다양성을 더욱 신중하게 고려해야 할 것으로 보인다. "고감수성" 유전적 배경을 가진 개인은 더 이르거나 더 빈번한 검진을 통해 혜택을 볼 수 있다.
• 맞춤형 치료: 이 연구는 DNA 손상 암 치료(화학 요법, 방사선) 에 대한 반응이 환자의 유전적 배경에 따라 크게 달라질 수 있음을 시사한다. 유전적 배경이 종양을 유발하는 돌연변이 과정과 신호 전달 경로 모두에 영향을 미친다면, 동일한 약물이라도 유전체가 다른 환자에게서 다르게 작용할 수 있다.
• 인구 집단 다양성: 인간 집단에 필적하는 유전적 다양성이 극적으로 다른 종양 결과를 초래했다는 발견은 암 연구와 임상 시험에 다양한 인구 집단을 포함시켜야 할 필요성을 강조한다.

제1저자 사라 에이트켄(Sarah Aitken) 박사는 "유전적 배경이 암 위험과 종양의 진화 경로 모두에 영향을 미친다면, 우리는 어떻게 암을 검진하고 유전적 배경이 다른 사람들을 어떻게 치료할지 신중하게 생각해야 합니다"라고 요약했다.