암 면역치료 '비만 역설', 장내 미생물이 답이었다

2025년 발표된 연구는 비만과 면역치료 반응성을 연결하는 구체적인 후성유전체(epigenetic) 메커니즘을 제시했다. 비만으로 인해 증가한 해당과정(glycolysis)은 젖산(lactate) 생성을 촉진하고, 이 젖산은 MCT1 수송체를 통해 CD8+ T세포 안으로 들어간다. 세포 내로 유입된 젖산은 히스톤의 라이신 잔기를 락틸화(lysine lactylation)하여 PD-1 발현을 증가시키고, 결과적으로 PD-1 차단제에 더 민감한 T세포를 만든다 .

장내 미생물 변화

비만은 장내 미생물 구성을 크게 변화시키며, 이러한 미생물 변화가 면역관문억제제의 결과에 영향을 미친다 . 비만 상태에서 풍부해지는 여러 세균 종들이 면역관문억제제 효능 향상과 연관되어 있으며, 그중 가장 주목받는 균주가 L. johnsonii다.

대식세포 PD-1 유도

2024년 네이처(Nature) 지에 발표된 연구는 비만이 대식세포(macrophage)의 PD-1 발현을 유도한다는 사실을 밝혔다. 이는 항종양 면역을 억제할 수 있지만, 동시에 PD-1/PD-L1 차단제에 더 반응하기 쉬운 환경을 조성하여 '비만 역설'에 기여할 수 있다 .

고지방 식이와 Lactobacillus johnsonii의 역할

식이는 장내 미생물 구성을 결정하는 주요 요인이다. 고지방 식이(high-fat diet, HFD) 조건에서 특히 번성하는 세균 중 L. johnsonii가 두드러진다.

고지방 식이는 L. johnsonii를 선택적으로 증식시킨다

다양한 락토바실러스(Lactobacillus) 균주 중 L. johnsonii는 생쥐 모델에서 고지방 식이 유발 발암에 가장 강한 저항성을 보였다. 흥미롭게도 살아있는 L. johnsonii만이 항종양 효과를 보였으며, 이는 활성 세균 대사가 필수적임을 시사한다 .

고지방 식이에 노출된 생쥐에서 L. johnsonii는 결합 담즙산(conjugated bile acid)을 케노데옥시콜산(CDCA, chenodeoxycholic acid)으로 전환한다. 이 CDCA는 종양 세포의 미토콘드리아 기능 장애와 산화 스트레스를 유도해 고지방 식이로 인한 대장암 진행을 늦춘다 .

L. johnsonii는 대사산물을 통해 면역관문억제제 효능을 높인다

L. johnsonii의 장내 풍부도는 여러 암종에서 면역관문억제제 반응성과 양의 상관관계를 보인다 . 생쥐에 L. johnsonii를 경구 투여하자 종양 내 CD8+ T세포 침윤이 증가하고 αPD-1 요법에 대한 감수성이 높아졌다 .

이 과정에 관여하는 주요 대사산물은 다음과 같다:

• 인돌-3-프로피온산(IPA, indole-3-propionic acid): L. johnsonii는 Clostridium sporogenes와 협력하여 트립토판(tryptophan)으로부터 IPA를 생산한다. IPA는 CD8+ T세포의 줄기세포성(stemness) 프로그램을 조절하여, 항종양 활성이 뛰어난 전구체 소진 CD8+ T세포(Tpex) 생성을 촉진한다 .
• 니코틴산(NA, nicotinic acid): 간세포암종(hepatocellular carcinoma) 연구에서 종양 내 L. johnsonii 수치가 높을수록 IFN-γ+PD-1+CD8+ T세포가 증가했으며, 니코틴산이 핵심 대사산물로 확인되었다 .

미생물 대사산물 데스아미노티로신(DAT): 별도의 경로

데스아미노티로신(DAT, desaminotyrosine)은 면역관문억제제 효능을 높이는 또 다른 미생물 대사산물이지만, L. johnsonii가 생성하는 물질은 아니다.

DAT, I형 인터페론 신호를 통해 면역치료 효과 증강

DAT를 경구 보충한 생쥐에서 종양 성장이 지연되고 항-CTLA-4 및 항-PD-1 요법의 효과가 향상되었다. 그 기전은 I형 인터페론(type I interferon) 신호를 활성화하여 종양 미세환경 내 활성화된 T세포와 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 것이다 .

DAT는 다른 장내 세균이 생성한다

DAT는 Clostridium orbiscindens 같은 세균에 의해 생성되며, 현재까지의 증거는 L. johnsonii가 DAT를 생산한다는 것을 보여주지 않는다 .

아직 확립되지 않은 부분

현재까지 '고지방 식이 → L. johnsonii 증식 → DAT 생성 → 면역관문억제제 효과 증강'이라는 하나의 통일된 경로를 보여주는 연구는 발표되지 않았다. DAT 메커니즘과 L. johnsonii 메커니즘은 서로 다른 연구 그룹에 의해, 서로 다른 미생물 종을 대상으로 확인된 별개의 경로다. 따라서 특정 삼중 시너지(three-way synergy)가 존재한다는 가설은 아직 동료 검토 문헌에서 입증되지 않았으며, 두 개의 서로 다른 마이크로바이옴-면역관문억제제 경로가 혼동된 것일 수 있다.

L. johnsonii의 면역관문억제제 증강 효과는 데스아미노티로신이 아닌 IPA(CD8+ T세포 줄기세포성 조절) 또는 니코틴산 경로를 통해 나타나는 것으로 보인다 .

현재 진행성 고형암 환자를 대상으로 화학항암요법 및 면역요법과 L. johnsonii를 병용하는 임상시험(NCT07191405)이 진행 중이며, 이는 추가적인 명확한 증거를 제공할 것으로 기대된다 .

결론

현재 증거는 다음을 강력하게 지지한다:

• 고지방 식이는 장내 L. johnsonii를 풍부하게 한다.
• L. johnsonii는 독립적으로 면역관문억제제 반응을 향상시키며, 이는 주로 IPA 또는 니코틴산 경로를 통해 이루어진다.
• 별도로, 미생물 대사산물인 DAT는 I형 인터페론 신호를 통해 면역관문억제제 반응을 증강시킨다.

이러한 병렬적 경로를 이해하는 것은 마이크로바이옴 기반 항암 치료의 새로운 가능성을 열어주지만, 연구자들은 이 경로들이 수렴하는지 여부를 포함한 완전한 그림을 그리기 위해서는 추가 연구가 필요하다고 강조한다.