분석 규모는 엄청났습니다. 연구팀은 10만 2000명 이상의 유전체 데이터와 6개의 서로 다른 뇌 영역에 걸친 수백 명의 기증자 뇌 조직 샘플을 분석했습니다 . 이러한 영역에서 어떤 유전자가 함께 발현되는지에 대한 네트워크 지도를 구축함으로써, 표준 방법으로는 완전히 놓쳤던 신호를 끌어낼 수 있었습니다 .

표준 방법이 이 유전자들을 놓친 이유

연구진은 기존 방식을 "가로등 불빛 아래서만 찾는 것"에 비유했습니다 . 유전자의 조절 영향력 대부분은 염색체의 먼 곳에 위치한 장거리 변이에서 비롯됩니다. 표준 GWAS 도구는 알려진 유전자의 바로 인접 지역만 스캔하기 때문에 이러한 멀리 떨어져 있지만 중요한 조절 연결고리를 무시합니다 .

새로운 방법은 이러한 장거리 조절 관계를 포착하여 표준 분석에서는 보이지 않았던 641개의 새로운 후보 유전자를 찾아낼 수 있었습니다 .

이전 유전학 연구와의 연계성

이 발견의 중요성을 이해하려면 연구 분야가 어떻게 발전해 왔는지 살펴보는 것이 도움이 됩니다.

GWAS 시대 (2000년대~2020년대): 정신유전체컨소시엄(Psychiatric Genomics Consortium)과 같은 대규모 컨소시엄은 조현병과 관련된 108개의 뚜렷한 유전자 좌위를 확인하고, 이것이 작은 효과를 가진 일반 변이와 희귀 복제수 변이(CNV)를 모두 포함하는 고도로 다유전성(polygenic) 질환임을 밝혔습니다 . 이러한 발견은 중요한 첫걸음이었지만, 통계적 신호일 뿐 인과 유전자나 유전자들이 어떻게 함께 작용하는지에 대한 설명은 아니었습니다 .

초기 네트워크 접근법 (2010년대~2024년): 이전 연구들은 공동발현 네트워크와 단백질 상호작용 네트워크를 사용하여 조현병과 관련된 유전자 모듈을 찾으려 했습니다 . 라이버 연구소 자체도 조현병 위험 유전자가 질병을 일으키기 위해 약 20개의 다른 유전자와 파트너 관계를 맺어야 한다는 사실 , 그리고 인접 유전자가 '연좌죄(guilt-by-association)' 효과를 통해 자체적인 추가 위험을 지닌다는 사실을 밝힌 바 있습니다 . 그러나 이러한 초기 시도들은 대부분 단거리 유전체 상호작용에 국한되었습니다 .

새로운 진전: 여러 뇌 영역에 걸친 장거리 공동발현 네트워크를 모델링함으로써, 새로운 방법은 통계적 GWAS '히트'를 조정된 유전자 프로그램의 기능적 지도로 변환했습니다 . 이를 통해 641개의 새로운 후보 유전자와 글루타메이트 신호전달, 시냅스 연결, 면역 과정, 뇌 발달이라는 특정 생물학적 경로가 밝혀졌습니다 .

정밀 정신의학을 위한 시사점

이 발견은 연구 분야를 단호하게 네트워크 기반 정밀의학으로 이끌고 있습니다. 조현병을 하나 또는 소수의 유전자에 의해 발생하는 단일 질병으로 보는 대신, 개별 환자마다 서로 다른 유전자-네트워크 하위 프로그램에 교란이 있을 수 있음을 시사합니다. 치료법은 결국 개인의 특정 네트워크 프로필에 맞춰 조정될 수 있습니다 .

라이버 연구소 CEO인 다니엘 와인버거(Daniel Weinberger) 박사는 "이러한 조정된 유전자 프로그램을 이해하는 것은 치료법을 개인의 특정 생물학적 프로필에 맞춤화할 수 있는 정밀 정신의학에 한 걸음 더 가까이 다가서는 것"이라고 말했습니다 .

확인된 경로, 특히 글루타메이트 신호전달과 시냅스 기능은 새로운 종류의 약물을 개발하기 위한 구체적인 분자적 표적을 제시합니다 . 이는 더 약한 통계 신호에서 위험 유전자를 식별하는 새로운 기술 및 ZNF136 및 STAG1과 같은 희귀 유전자 돌연변이가 조현병 위험을 어떻게 유발하는지에 대한 발견 과 같은 분야의 병행 발견들과도 맥을 같이합니다.

향후 과제

이 네트워크 기반 접근법은 정신의학 유전학의 광범위한 변화의 일부입니다. 동시에 연구자들은 3D 염색질 매핑을 사용하여 먼 조절 요소가 물리적으로 어떻게 고리처럼 연결되어 유전자 발현을 제어하는지 이해하려 하고 있으며 , 전사체학, 신경영상 및 임상 데이터를 결합한 다중 오믹스(multi-omics) 통합 연구도 진행 중입니다 . 라이버 연구소의 이번 돌파구는 유전적 위험 요소의 목록을 질병의 기능적 회로도로 바꾸고, 궁극적으로는 개별 환자를 위한 맞춤형 치료법으로 이어지는 지침을 제공합니다.

분석 규모는 엄청났습니다. 연구팀은 10만 2000명 이상의 유전체 데이터와 6개의 서로 다른 뇌 영역에 걸친 수백 명의 기증자 뇌 조직 샘플을 분석했습니다 . 이러한 영역에서 어떤 유전자가 함께 발현되는지에 대한 네트워크 지도를 구축함으로써, 표준 방법으로는 완전히 놓쳤던 신호를 끌어낼 수 있었습니다 .

표준 방법이 이 유전자들을 놓친 이유

연구진은 기존 방식을 "가로등 불빛 아래서만 찾는 것"에 비유했습니다 . 유전자의 조절 영향력 대부분은 염색체의 먼 곳에 위치한 장거리 변이에서 비롯됩니다. 표준 GWAS 도구는 알려진 유전자의 바로 인접 지역만 스캔하기 때문에 이러한 멀리 떨어져 있지만 중요한 조절 연결고리를 무시합니다 .

새로운 방법은 이러한 장거리 조절 관계를 포착하여 표준 분석에서는 보이지 않았던 641개의 새로운 후보 유전자를 찾아낼 수 있었습니다 .

이전 유전학 연구와의 연계성

이 발견의 중요성을 이해하려면 연구 분야가 어떻게 발전해 왔는지 살펴보는 것이 도움이 됩니다.

GWAS 시대 (2000년대~2020년대): 정신유전체컨소시엄(Psychiatric Genomics Consortium)과 같은 대규모 컨소시엄은 조현병과 관련된 108개의 뚜렷한 유전자 좌위를 확인하고, 이것이 작은 효과를 가진 일반 변이와 희귀 복제수 변이(CNV)를 모두 포함하는 고도로 다유전성(polygenic) 질환임을 밝혔습니다 . 이러한 발견은 중요한 첫걸음이었지만, 통계적 신호일 뿐 인과 유전자나 유전자들이 어떻게 함께 작용하는지에 대한 설명은 아니었습니다 .

초기 네트워크 접근법 (2010년대~2024년): 이전 연구들은 공동발현 네트워크와 단백질 상호작용 네트워크를 사용하여 조현병과 관련된 유전자 모듈을 찾으려 했습니다 . 라이버 연구소 자체도 조현병 위험 유전자가 질병을 일으키기 위해 약 20개의 다른 유전자와 파트너 관계를 맺어야 한다는 사실 , 그리고 인접 유전자가 '연좌죄(guilt-by-association)' 효과를 통해 자체적인 추가 위험을 지닌다는 사실을 밝힌 바 있습니다 . 그러나 이러한 초기 시도들은 대부분 단거리 유전체 상호작용에 국한되었습니다 .

새로운 진전: 여러 뇌 영역에 걸친 장거리 공동발현 네트워크를 모델링함으로써, 새로운 방법은 통계적 GWAS '히트'를 조정된 유전자 프로그램의 기능적 지도로 변환했습니다 . 이를 통해 641개의 새로운 후보 유전자와 글루타메이트 신호전달, 시냅스 연결, 면역 과정, 뇌 발달이라는 특정 생물학적 경로가 밝혀졌습니다 .

정밀 정신의학을 위한 시사점

이 발견은 연구 분야를 단호하게 네트워크 기반 정밀의학으로 이끌고 있습니다. 조현병을 하나 또는 소수의 유전자에 의해 발생하는 단일 질병으로 보는 대신, 개별 환자마다 서로 다른 유전자-네트워크 하위 프로그램에 교란이 있을 수 있음을 시사합니다. 치료법은 결국 개인의 특정 네트워크 프로필에 맞춰 조정될 수 있습니다 .

라이버 연구소 CEO인 다니엘 와인버거(Daniel Weinberger) 박사는 "이러한 조정된 유전자 프로그램을 이해하는 것은 치료법을 개인의 특정 생물학적 프로필에 맞춤화할 수 있는 정밀 정신의학에 한 걸음 더 가까이 다가서는 것"이라고 말했습니다 .

확인된 경로, 특히 글루타메이트 신호전달과 시냅스 기능은 새로운 종류의 약물을 개발하기 위한 구체적인 분자적 표적을 제시합니다 . 이는 더 약한 통계 신호에서 위험 유전자를 식별하는 새로운 기술 및 ZNF136 및 STAG1과 같은 희귀 유전자 돌연변이가 조현병 위험을 어떻게 유발하는지에 대한 발견 과 같은 분야의 병행 발견들과도 맥을 같이합니다.

향후 과제

이 네트워크 기반 접근법은 정신의학 유전학의 광범위한 변화의 일부입니다. 동시에 연구자들은 3D 염색질 매핑을 사용하여 먼 조절 요소가 물리적으로 어떻게 고리처럼 연결되어 유전자 발현을 제어하는지 이해하려 하고 있으며 , 전사체학, 신경영상 및 임상 데이터를 결합한 다중 오믹스(multi-omics) 통합 연구도 진행 중입니다 . 라이버 연구소의 이번 돌파구는 유전적 위험 요소의 목록을 질병의 기능적 회로도로 바꾸고, 궁극적으로는 개별 환자를 위한 맞춤형 치료법으로 이어지는 지침을 제공합니다.