과학자들, 암 유발 단백질의 숨겨진 ‘꺼짐 스위치’ 발견

세포 내 유전자 발현 조절은 마치 정교한 저울과 같습니다. 수년간 연구자들은 세포가 어떻게 유전자를 ‘켜는지’에 주목해왔지만, 존스홉킨스 대학교의 새로운 발견은 유전자가 안전하게 ‘꺼진’ 상태를 유지하게 하는 정교한 메커니즘을 밝혀냈습니다. 이 발견의 중심에는 암 유발 인자로 알려진 TEAD1 단백질이 있으며, 연구팀은 이 단백질이 한때 ‘쓰레기 DNA’로 여겨졌던 부위의 저장소에 적극적으로 격리된다는 사실을 알아냈습니다.

존스홉킨스 블룸버그 공중보건대학의 카이 연구실이 주도한 이 발견은 장기 크기를 조절하는 핵심 신호 전달 경로이자 암에서 빈번하게 교란되는 ‘하포 신호 전달 경로(Hippo signaling pathway)’에 새로운 제어 계층이 존재함을 보여줍니다. 또한 세포가 ‘상 분리(phase separation)’를 통해 형성되는 막이 없는 작은 소기관인 ‘생체분자 응축체’를 이용해 가장 근본적인 과정을 제어하는 방식에 대한 이해를 크게 확장한 것입니다.

새로운 유형의 응축체: 억제성 저장소

TEAD1의 표준적인 역할은 이미 잘 알려져 있습니다. 하포 경로가 비활성화되면 파트너 단백질 YAP/TAZ가 핵 안으로 이동하여 TEAD1과 결합합니다. 이들은 함께 전사 응축체를 형성하여 유전자 발현에 필요한 기계들을 집중시키는 허브 역할을 하며, 세포 증식을 촉진하는 유전자들을 활성화합니다 [2, 3]. 이는 종종 암 발달의 핵심 단계로 작용합니다.

하지만 존스홉킨스 연구팀은 환자 유래 신세포암 세포를 대상으로 고해상도 이미징과 다양한 유전체 기술을 사용하여 TEAD1의 완전히 다른 행동 방식을 밝혀냈습니다. 그들은 TEAD1이 자체적으로 응축체를 형성하지만, 이것이 YAP/TEAD 허브와는 기능적으로 반대라는 사실을 발견했습니다. 이 새로운 구조물은 전사적으로 비활성 상태, 즉 유전자 활성화에 전혀 관여하지 않는 상태라는 것입니다 [10, 12].

결정적으로, 이 TEAD1 응축체는 핵 안에 무작위로 흩어져 있지 않았습니다. 이들은 염색체 중심 근처에서 흔히 발견되는, 단단히 응축되고 반복적인 게놈 영역인 ‘중심절 주변 이질염색질(pericentromeric heterochromatin)’을 특이적으로 표적으로 삼아 결합했습니다 . 이 단백질은 자신의 DNA 결합 도메인을 이용해 이 조밀하고 침묵된 DNA 속에 자리 잡은 특정 MCAT 모티프에 달라붙었습니다 . 이런 식으로 TEAD1을 비활성 게놈 영역에 묶어둠으로써, 이 응축체들은 효과적인 저장소 또는 분자 싱크대 역할을 하여 단백질을 활성 유전자 프로모터로부터 격리하고 다른 곳에 결합하여 부적절하게 유전자를 켜는 것을 막습니다 [10, 12].

이 저장소가 파괴되면 어떤 일이 벌어질까?

논리적으로 다음 질문은 이 저장 시스템이 망가지면 어떤 일이 일어나는가 입니다. 연구 결과에 따르면 이 응축체가 파괴되면 격리되어 있던 TEAD1이 자유롭게 풀려나 게놈 전체의 DNA로 확산되어 결합함으로써, 잘못된 유전자 활성화를 초래할 가능성이 있습니다. 이 개념은 암 생물학과 직접적으로 연결됩니다. 중심절 주변 이질염색질 영역은 고형암과 혈액암 모두에서 가장 흔하게 구조적 중단점이 발생하는 곳이기 때문입니다 . 이러한 게놈 구역의 불안정화는 게놈 불안정성의 알려진 촉발 요인인데, 이번 발견은 TEAD1과 같은 조절 단백질의 방출이 그동안 숨겨져 있던 추가적인 결과일 수 있음을 시사합니다.

TEAD1 저장 응축체를 직접 파괴했을 때의 구체적인 결과는 아직 연구 중이지만, 병행 연구를 통해 관련 응축체를 조작했을 때의 치료적 효과는 이미 입증된 바 있습니다. 별도의 연구는 TEAD1 자체에서 유래한 펩타이드가 암을 촉진하는 YAP 응축체의 형성을 효과적으로 차단할 수 있음을 보여주었습니다. 이 교란은 핵심 대사 조절자인 AMPK 신호 전달 경로를 재활성화시켜 동물 모델에서 원발성 간암의 진행을 억제했습니다 . 이는 응축체의 역학을 표적으로 삼아 암을 치료한다는 원리가 실행 가능할 뿐만 아니라 강력하게 효과적임을 증명합니다.