자폐 위험 유전자 생쥐 모델, 뇌에서 ‘두 가지 상반된 분자 상태’로 수렴

서로 다른 자폐 위험 유전자 변이가 뇌에서 완전히 제각각의 결과만 낳는 것은 아닐 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 기초과학연구원(IBS) 김은준 연구팀이 이끈 2026년 Science 연구는 유전적으로 서로 다른 자폐 관련 변이를 가진 생쥐에서 전전두엽 유전자 활동을 분석한 결과, 반복적으로 두 가지의 서로 반대되는 전사체 패턴이 나타났다고 보고했다. 235

다만 이 결과를 과도하게 해석해서는 안 된다. 연구진이 모든 자폐 관련 유전자를 시험한 것도 아니고, 자폐 스펙트럼을 임상적으로 두 종류로 나눴다는 뜻도 아니다. 직접 조사한 대상은 시냅스 기능, 유전자 조절, 세포 내 신호전달 경로와 관련된 17개 유전공학 생쥐 계통이었다. 314

무엇을 측정했나

연구팀은 17개 생쥐 계통의 전전두엽에서 RNA 시퀀싱 프로필 1,008건을 분석했다. 변이 유전자의 이름만으로 모델을 분류하는 대신, 뇌 조직에서 어떤 유전자들이 얼마나 활발히 발현되는지를 비교했다. 그 결과 유전자 활동 변화가 서로 거울상처럼 반대되는 두 공통 분자 상태로 군집화됐다. 2345

여기서 말하는 수렴은 많은 유전적 경로가 더 적은 수의 공통적인 뇌 유전자 발현 프로그램으로 이어질 수 있다는 뜻이다. 자폐와 연관된 유전자가 1,200개 이상으로 알려져 있지만, 이번 실험이 그 유전자들을 각각 모두 검증했다는 의미는 아니다. 연구는 그 가운데 대표적으로 고른 17개 생쥐 모델을 다뤘다. 34

두 상태는 어떻게 달랐나

한 그룹에서는 신경세포 사이의 정보 전달에 관여하는 시냅스 소통 유전자의 발현이 감소하는 경향을 보였다. 반대로 염색질 조절과 RNA 처리 프로그램의 활동은 증가했다. 다른 그룹에서는 이 전반적 관계가 반대로 나타났다. 5

쉽게 말해, 두 상태를 가르는 핵심은 시냅스에서의 소통에 관련된 유전자 프로그램과 유전 정보의 정리·처리에 관여하는 프로그램 사이의 균형이었다. 그래서 연구 결과는 하나의 보편적 ‘자폐 분자 패턴’이 아니라, 서로 반대 방향의 두 분자 상태로 설명된다. 45

단일핵 RNA 분석이 보탠 내용

연구진은 이런 전사체 분류의 세포 수준 기반을 살피기 위해 전전두엽 단일핵 RNA 시퀀싱도 수행했다. 자료에는 암수 생쥐, 정상 대조군, 그리고 시냅스·염색질 조절·신호전달 관련 변이를 가진 생쥐 계통이 포함됐다. 14

이는 여러 세포가 섞인 뇌 조직 전체의 평균값을 보는 데서 나아가, 피질의 세포 집단과 분자 패턴이 어떻게 연결되는지를 확인하기 위한 분석이다. 연구의 해석은 이 상태들이 특정 세포 유형 하나의 양적 증감만을 뜻하기보다, 신경세포와 교세포 프로그램 전반의 조율된 변화를 반영한다는 것이다. 다만 개별 세포 유형별 결론을 구체적으로 판단하려면 논문 본문과 보충 분석을 확인할 필요가 있다.

유전자 하나에 고정된 분류는 아니었다

각 모델의 그룹 배정은 ‘한 유전자, 한 상태’처럼 영구적으로 고정된 표지가 아니었다. 연구 보도에 따르면 이 패턴은 성별, 발달 단계, 뇌 영역에 따라 달라졌다. 5

이는 중요한 제한점이다. 특정 발달 시기나 뇌 영역에서 관찰된 분자 신호가 다른 조건에서도 같은 강도, 또는 같은 방향으로 나타난다고 볼 수는 없다. 따라서 이 연구는 서로 다른 모델의 변이를 연구하기 위한 틀을 제시한 것이지, 사람을 단순하게 분류하는 생물학적 규칙을 제안한 것은 아니다.

플루옥세틴·리튬 실험이 의미하는 것

연구팀은 생후 초기 생쥐 모델에 플루옥세틴 또는 리튬을 노출했을 때의 변화도 조사했다. 그 결과 모든 계통에서 동일한 반응이 나타난 것이 아니라, 모델이 속한 분자 상태에 따라 분자적 반응이 달랐다. 2514

이는 유전적 배경이 다른 모델에서 실험적 개입을 비교할 때 두 분자 신호가 유용한 기준이 될 수 있음을 시사한다. 그러나 이를 근거로 자폐 당사자에게 특정 분자 범주에 따라 플루옥세틴이나 리튬을 선택해야 한다고 말할 수는 없다. 자료는 생후 초기 생쥐 실험에서 나온 것이며, 사람에게 적용 가능한 검증된 바이오마커나 처방 전략을 제시하지는 않았다. 25

사람 뇌 조직과의 비교는 어디까지 왔나

연구 보도에 따르면, 연구진은 사람 전전두엽 사후 뇌 조직과의 비교에서 유사한 하위그룹 형태의 전사체 패턴을 관찰했다. 이때 생쥐에서 보인 신호보다 면역·염증 관련 신호가 더 강하게 나타났다고 설명된다. 이는 사람의 생물학적 특성과 연결해 볼 수 있는 흥미로운 단서지만, 관찰 연구라는 점이 중요하다.

사후 뇌 조직 연구만으로 특정 분자 패턴이 개인의 특성을 유발한다고 증명하거나, 약물 반응을 예측하거나, 안정적인 임상 범주를 정의할 수는 없다. 임상적 활용을 논하려면 더 크고 다양한 사람 대상 집단에서의 재현, 시간에 따른 결과와의 연관성 검증이 필요하다.

핵심 정리

이번 연구의 진전은 유전적 이질성을 정리하는 방식에 있다. 17개 생쥐 모델의 서로 다른 자폐 위험 변이가 전전두엽에서 두 가지의 반복적이고 상반된 유전자 활동 패턴으로 이어졌다는 것이다. 235

이 틀은 한 유전자 모델에만 초점을 맞추는 대신, 치료 후보가 공통된 하위 분자 상태에 어떤 영향을 주는지 시험하는 데 도움을 줄 수 있다. 하지만 현재로서는 전임상 단계의 분자 연구 틀이다. 자폐를 진단하거나, 자폐인을 검증된 두 아형으로 나누거나, 개인별 약물 선택을 결정하는 근거는 아니다. 25