脳は一つの原基から段階的に分かれるのではない――初期発生で見えた2つの系統

スタンフォード・メディシンの研究チームは、脳の前方と後方が、単一の初期神経細胞集団から後になって細分化されるわけではない可能性を報告しました。発生のごく早い段階から、Otx2を発現する系統（前脳・中脳をつくる）と、Gbx2を発現する系統（後脳をつくる）という、重ならない2つの前駆細胞プログラムがあるという内容です。1

この結果は発生生物学の見取り図を変えるだけでなく、幹細胞研究にも実務的な意味を持ちます。脳幹を構成する細胞を本来らしい性質でつくるには、いったん前方型の神経前駆細胞にしたものを後方化するのではなく、後脳固有の発生ルートから始める必要があるかもしれません。

マウス胚の早期発生で確認された、重ならない2集団

研究チームが調べたのは、マウス胚の原腸形成期です。これは、将来どの組織になるかという大枠が定まり始める非常に早い発生段階です。

そこで、前方の神経外胚葉にはOtx2を指標とする細胞集団が見つかり、その子孫細胞は前脳と中脳になる運命を持っていました。一方、後方にはGbx2を指標とする、後脳へコミットした細胞集団がありました。スタンフォード・メディシンによれば、この2集団は解析した最も早い段階から相互排他的、つまり互いに重なっていなかったとされます。1

重要なのは、完成した脳の「どこがどこになるか」を示す地図にとどまらない点です。従来の問いは、共通の神経前駆細胞が時間とともに前方・後方の性質を与えられるのか、というものでした。今回の報告は、前脳・中脳側と後脳側のプログラムが、出発時点から並行して別々に指定されていることを支持します。

クロマチン解析も、異なる運命へのコミットメントを裏づけた

遺伝子発現は、ある時点で細胞が何をしているかを示します。チームはさらに、DNAの収納状態や読み出しやすさに関わるクロマチンも調べました。クロマチンの状態は、細胞が利用できる遺伝子の範囲、ひいては取り得る性質に影響します。

前方と後方の神経外胚葉では、クロマチンの状態が異なっていました。研究者らはこれを、2集団が後から異なるシグナルを受けるだけの交換可能な細胞ではなく、それぞれ異なる発生上の運命へ向かっている証拠と解釈しています。

以前から、Otx2とGbx2は将来の中脳・後脳境界の周辺で対向する領域を示すことが知られていました。Otx2は前脳・中脳の発生に、Gbx2は前方後脳の発生に必要です。1 今回の研究は、この分かれ目がきわめて早い時期の別個の前駆細胞集団にまでさかのぼる可能性を示しました。

後脳の発生経路をたどり、ヒト運動ニューロンを作製

この発見が直接影響したのが、ヒト多能性幹細胞から後脳の運動ニューロンを作る方法です。

後脳の性質がGbx2に関連する独立したルートから生じるなら、前方型の神経前駆細胞を作ってから後方化しようとする手法では、重要な発生上の制約を越えられない可能性があります。そこで研究チームは、ヒト幹細胞を後方の発生プログラムに沿って誘導しました。

スタンフォード・メディシンによると、この方法で培養下において機能的なヒト後脳運動ニューロンが得られました。細胞は活動電位を発生させ、顔面運動や嚥下の制御に関わる後脳領域に関連した分子的特徴を示したといいます。1

脳幹関連疾患を調べる、より的を絞ったモデルへ

後脳の運動ニューロンは、嚥下や呼吸に影響しうる脳幹機能と関わります。脊髄性筋萎縮症（SMA）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）では、こうした機能の障害が問題になることがあります。

適切な領域アイデンティティーを備えた細胞を培養で得られれば、病気の仕組みや、脆弱になりやすいニューロンの特性を調べるための、より特異的な実験系になり得ます。

ただし、これは治療法の確立を意味するものではありません。また、培養細胞が疾患のあらゆる側面を再現することを示したわけでもありません。当面の価値は、これまで正しい性質で作製することが難しかったヒト後脳系統のニューロンを用い、発生と疾患を研究できるモデルが得られた点にあります。

約5億5,000万年前にさかのぼる可能性がある発生原理

研究チームは、ニワトリ胚、ゼブラフィッシュ胚に加え、脊椎動物から遠縁の新口動物であるギボシムシでも、前方・後方に対応する似た2起源の構成を報告しました。こうした比較から、この前後分化の原理は約5億5,000万年前、脊椎動物が現れる以前にまでさかのぼる可能性があると推論しています。1

これは、現生の動物の脳が同一だという主張ではありません。保存されている可能性があるのは、統合された神経系をつくる際に、前方と後方の異なる神経プログラムが寄与するという、基本的な発生のロジックです。

「脳は2つの器官」とは、どういう意味か

「脳は2つの別個の器官」という表現は印象的ですが、正確に受け取る必要があります。成人のヒトに、互いにつながらず独立して働く2つの脳があるという意味ではありません。前脳・中脳と後脳は解剖学的につながり、機能的にも深く相互依存しています。

今回の根拠に基づく主張は、あくまで発生上のものです。前脳・中脳と後脳は、重ならない別々の初期前駆細胞系統から生じるように見える――この視点は、脳幹の細胞を培養で作る難しさと、胚の正しいルートをなぞることの重要性を説明する手がかりになります。1