長年、脳の発生は「一つの初期神経前駆細胞集団が、段階的に分岐して主要な脳領域をつくる」という図式で説明されてきた。ところが、スタンフォード・メディシン主導で行われ、Nature Neuroscience に掲載された研究は、この見方を見直す結果を示した。脳の前方と後方は、初期段階からそれぞれ異なる細胞系譜として出発する可能性があるという。 1

「一つが枝分かれ」ではなく、並行して始まる

研究チームが示したのは、神経外胚葉に由来する二つの初期細胞集団である。

• Otx2を発現する細胞は、前方の神経領域となり、のちの前脳と中脳をつくる。
• Gbx2を発現する細胞は、後方の神経領域となり、後脳をつくる。 1

重要なのは、Otx2とGbx2が単に異なる脳領域の目印ではない、と研究が解釈している点だ。両者は、あらゆる脳組織へ向かう共通の一本道における一時的な段階ではなく、別々の発生上の出発点を表す可能性がある。 1

中脳と後脳の境界でOtx2とGbx2の発現が分かれること自体は、発生生物学で以前から重要視されてきた。今回の研究は、その境界の背景に、より早く、より根本的な前駆細胞の性質の分離があることを示唆する。

Otx2とGbx2は何を示すのか

調べられた初期発生プログラムでは、Otx2陽性細胞とGbx2陽性細胞は相互排他的だった。つまり、一方の性質をもつ細胞が、同時にもう一方の性質を示すわけではない。それぞれ異なる遺伝子制御の経路をたどる。

• Otx2プログラムは前方の性質を支え、前脳・中脳の形成へつながる。
• Gbx2プログラムは後方の性質を支え、後脳の形成へつながる。 1

研究では、この二つの細胞集団でクロマチンの状態も異なると報告された。クロマチンは、DNAのどの部分を利用しやすい状態に置くかを左右する仕組みであり、細胞が実行できる発生プログラムに影響する。著者らはこの違いを、両細胞がそれぞれの領域の運命へ早期にコミットしていることを示す証拠と解釈している。 1

進化に関する仮説。ただし「脳が二つの独立器官」という意味ではない

チームは、マウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、マカクザル、ギボシムシで、似た発生パターンを報告した。この幅広い比較を踏まえ、脊椎動物の脳は、進化の過程で結び付いた非常に古い二つの神経系を組み合わせたものかもしれない、と著者らは提案している。 1

ただし、これは発生学的・比較学的な証拠に基づく進化上の解釈である。成人の脳が、解剖学的にも機能的にも完全に独立した二つの器官から成る、という主張ではない。読み取るべきポイントは、前方と後方の脳領域には、きわめて異なる発生の履歴が残されている可能性があるということだ。

なぜ後脳ニューロンをつくる従来法は難しかったのか

この二系譜モデルは、幹細胞研究で長く課題だった点にも説明を与える。実験室で、すでにOtx2に結び付く前脳・中脳系の経路へ入った前駆細胞を用意し、その後に後脳細胞へ変えようとしても、確立済みの遺伝子制御状態と衝突する可能性がある。

新たな研究では、Gbx2に関連する初期の後脳経路をたどる方法を採用した。スタンフォード・メディシンによると、これにより研究者らは培養皿の中でヒト後脳ニューロンを作製し、脳の後方領域に由来する細胞の機能を調べられるようになった。 1

狙った細胞に見た目だけ似ているモデルよりも、正しい発生経路を再現した細胞の方が、疾患に関係する変化が当該ニューロンへ及ぼす影響を調べるうえで有用になりうる。

運動ニューロン疾患研究への意味

後脳の運動ニューロンは、顔の運動、嚥下、呼吸に関わる筋肉の制御を担う。ヒト多能性幹細胞からこれらの細胞を作製できれば、脊髄性筋萎縮症（SMA）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、こうしたニューロンが影響を受ける病気の研究を支える可能性がある。

当面の用途は、病気の仕組みを調べるモデルや、実験段階での薬剤評価である。研究は再生医療への展望にも触れているが、治療目的の細胞移植や臨床での再生を実証したものではない。 1

実用上のポイント

今回の成果は、脳細胞を作製する際の問いを変える。万能の神経前駆細胞を後から任意の脳領域へ誘導するのではなく、最初から目的に合った初期細胞系譜を選ぶ必要があるかもしれない。

後脳を対象にするなら、Gbx2に関連する発生経路から組み立てることになる。このモデルが今後の研究でも支持されれば、培養した後脳ニューロンは、疾患研究や介入法の検証に向け、より忠実な実験ツールになる可能性がある。 1

長年、脳の発生は「一つの初期神経前駆細胞集団が、段階的に分岐して主要な脳領域をつくる」という図式で説明されてきた。ところが、スタンフォード・メディシン主導で行われ、Nature Neuroscience に掲載された研究は、この見方を見直す結果を示した。脳の前方と後方は、初期段階からそれぞれ異なる細胞系譜として出発する可能性があるという。 1

「一つが枝分かれ」ではなく、並行して始まる

研究チームが示したのは、神経外胚葉に由来する二つの初期細胞集団である。

• Otx2を発現する細胞は、前方の神経領域となり、のちの前脳と中脳をつくる。
• Gbx2を発現する細胞は、後方の神経領域となり、後脳をつくる。 1

重要なのは、Otx2とGbx2が単に異なる脳領域の目印ではない、と研究が解釈している点だ。両者は、あらゆる脳組織へ向かう共通の一本道における一時的な段階ではなく、別々の発生上の出発点を表す可能性がある。 1

中脳と後脳の境界でOtx2とGbx2の発現が分かれること自体は、発生生物学で以前から重要視されてきた。今回の研究は、その境界の背景に、より早く、より根本的な前駆細胞の性質の分離があることを示唆する。

Otx2とGbx2は何を示すのか

調べられた初期発生プログラムでは、Otx2陽性細胞とGbx2陽性細胞は相互排他的だった。つまり、一方の性質をもつ細胞が、同時にもう一方の性質を示すわけではない。それぞれ異なる遺伝子制御の経路をたどる。

• Otx2プログラムは前方の性質を支え、前脳・中脳の形成へつながる。
• Gbx2プログラムは後方の性質を支え、後脳の形成へつながる。 1

研究では、この二つの細胞集団でクロマチンの状態も異なると報告された。クロマチンは、DNAのどの部分を利用しやすい状態に置くかを左右する仕組みであり、細胞が実行できる発生プログラムに影響する。著者らはこの違いを、両細胞がそれぞれの領域の運命へ早期にコミットしていることを示す証拠と解釈している。 1

進化に関する仮説。ただし「脳が二つの独立器官」という意味ではない

チームは、マウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、マカクザル、ギボシムシで、似た発生パターンを報告した。この幅広い比較を踏まえ、脊椎動物の脳は、進化の過程で結び付いた非常に古い二つの神経系を組み合わせたものかもしれない、と著者らは提案している。 1

ただし、これは発生学的・比較学的な証拠に基づく進化上の解釈である。成人の脳が、解剖学的にも機能的にも完全に独立した二つの器官から成る、という主張ではない。読み取るべきポイントは、前方と後方の脳領域には、きわめて異なる発生の履歴が残されている可能性があるということだ。

なぜ後脳ニューロンをつくる従来法は難しかったのか

この二系譜モデルは、幹細胞研究で長く課題だった点にも説明を与える。実験室で、すでにOtx2に結び付く前脳・中脳系の経路へ入った前駆細胞を用意し、その後に後脳細胞へ変えようとしても、確立済みの遺伝子制御状態と衝突する可能性がある。

新たな研究では、Gbx2に関連する初期の後脳経路をたどる方法を採用した。スタンフォード・メディシンによると、これにより研究者らは培養皿の中でヒト後脳ニューロンを作製し、脳の後方領域に由来する細胞の機能を調べられるようになった。 1

狙った細胞に見た目だけ似ているモデルよりも、正しい発生経路を再現した細胞の方が、疾患に関係する変化が当該ニューロンへ及ぼす影響を調べるうえで有用になりうる。

運動ニューロン疾患研究への意味

後脳の運動ニューロンは、顔の運動、嚥下、呼吸に関わる筋肉の制御を担う。ヒト多能性幹細胞からこれらの細胞を作製できれば、脊髄性筋萎縮症（SMA）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、こうしたニューロンが影響を受ける病気の研究を支える可能性がある。

当面の用途は、病気の仕組みを調べるモデルや、実験段階での薬剤評価である。研究は再生医療への展望にも触れているが、治療目的の細胞移植や臨床での再生を実証したものではない。 1

実用上のポイント

今回の成果は、脳細胞を作製する際の問いを変える。万能の神経前駆細胞を後から任意の脳領域へ誘導するのではなく、最初から目的に合った初期細胞系譜を選ぶ必要があるかもしれない。

後脳を対象にするなら、Gbx2に関連する発生経路から組み立てることになる。このモデルが今後の研究でも支持されれば、培養した後脳ニューロンは、疾患研究や介入法の検証に向け、より忠実な実験ツールになる可能性がある。 1