免疫療法では、PD-1/PD-L1のような「免疫チェックポイント」がよく知られています。ところが新たな研究は、腫瘍が受容体のブレーキだけでなく、周囲の化学環境そのものを変えることでT細胞の攻撃を止める可能性を示しました。

注目されるのが、腫瘍細胞が放出する抗酸化タンパク質**ペルオキシレドキシン1（PRDX1）です。PRDX1が、T細胞が活性化して腫瘍を攻撃する際に少量必要となる活性酸素種（ROS）を取り除くことで、免疫反応を弱めるという仕組みです。研究者らはこれを、免疫を左右する新たな「レドックス・チェックポイント」**として捉えています。13

T細胞に必要な「少量のROS」を消す

ROSは、過剰になると細胞を傷つけますが、常に有害な物質というわけではありません。低く厳密に制御された量のROSは、免疫細胞を含む細胞内シグナル伝達にも使われます。ペルオキシレドキシン群は過酸化水素を分解し、酸化還元（レドックス）バランスを調節する抗酸化酵素です。17

今回報告された研究では、腫瘍の細胞の周囲を満たす腫瘍間質液を解析しました。その結果、腫瘍内には抗酸化物質が豊富な環境が形成され、腫瘍由来のPRDX1が局所のROSを除去していることが示されました。これにより、T細胞の活性化、増殖、標的を攻撃する「エフェクター機能」が低下したとされます。13

言い換えれば、腫瘍はT細胞を一つずつ直接無力化しなくても、T細胞が「攻撃開始」に必要とするシグナルを弱めることで免疫から逃れられる可能性があります。

この機構は、抑制性の受容体シグナルを利用するPD-1/PD-L1とは概念的に異なります。ただし、どちらも最終的には抗腫瘍T細胞応答を弱めるという点で共通します。413

マウスで確認されたこと

中心となる証拠は、現時点では前臨床段階、すなわち主にマウスを用いた研究です。

研究チームはCRISPR/Cas9を使い、PRDX1を作れない腫瘍細胞を作製しました。その結果、腫瘍間質液中のPRDX1が減り、T細胞に対する抑制も軽くなりました。

報告によると、PRDX1を欠く腫瘍では免疫系による制御が強まり、メラノーマモデルでは腫瘍が拒絶されました。また、腫瘍細胞のPRDX1を失わせることで、従来の免疫チェックポイント療法に抵抗性だった一部の腫瘍が治療に反応するようになったとされます。13

別の炎症関連大腸がんモデルでも、Prdx1のノックアウトは結腸腫瘍の形成を抑えました。このとき、腫瘍内にはCD4陽性・CD8陽性T細胞がより多く浸潤し、免疫抑制に関わるCD163陽性の腫瘍関連マクロファージは少なかったと報告されています。2

これらの結果は、PRDX1が免疫逃避に関与し得ることを支持します。ただし、すべてのがんが分泌型PRDX1に依存すること、あるいはPRDX1を阻害すれば人で安全かつ有効に治療できることを示したものではありません。

人のがんで分かっていること、まだ分からないこと

ヒトに関する知見は、臨床的な有効性の証明ではなく、あくまで有望な手掛かりです。

大腸がんでは、PRDX1の高発現が予後不良およびT細胞浸潤の低下と関連すると報告されています。10 肝細胞がんの研究では、腫瘍に関連する細菌の定着がPRDX1発現を高め、CD8陽性T細胞の細胞傷害性低下やPD-1阻害への効果低下と結び付いていました。動物内でのPRDX1阻害は、報告された抵抗性の表現型を反転させました。1

こうした関連は、PRDX1がバイオマーカーや治療標的の候補になり得ることを示します。しかし、患者の腫瘍検体で見られる相関だけでは、PRDX1の分泌が免疫逃避の主因であるとは断定できません。前向きの患者研究、薬理学的研究、臨床試験が必要です。

考えられる治療戦略

研究からは、次のような方向性が考えられます。いずれもまだ実験的な段階です。

• 細胞外のPRDX1を中和する：抗体などで腫瘍細胞の外にあるPRDX1を抑え、腫瘍に入り込んだT細胞の近くで、活性化に関係するROSを保つ方法。
• 腫瘍細胞で選択的にPRDX1を減らす：遺伝子治療や腫瘍標的型の薬剤などにより、正常組織への影響を抑えながら免疫抑制を減らす方法。
• PD-1/PD-L1阻害薬やCTLA-4阻害薬との併用：マウスの結果からは、従来のチェックポイント阻害薬に抵抗性を示す腫瘍で特に検討に値する仮説です。13
• 抗酸化的な腫瘍環境に強い細胞療法：将来、TCR-T療法やCAR-T療法のT細胞を、抗酸化物質が多い腫瘍環境でも働けるよう設計する方向性も考えられます。ただし、確立された治療戦略ではありません。

最大の課題は選択性です。PRDX1は正常な細胞内のレドックス制御にも関わります。Prdx1欠損マウスでは、炎症性の表現型や赤血球の除去異常が報告されています。3 また、PRDX1は酸化ストレス下でナチュラルキラー（NK）細胞の生存や抗腫瘍活性を支える働きも示されています。7

そのため、全身的にPRDX1を阻害すると、毒性が生じたり、本来は有益な免疫機能まで損なったりする恐れがあります。

「抗酸化＝常に良い」を単純化できない理由

このレドックス・チェックポイントの考え方は、がんにおいて酸化を無差別に抑えることが常に有益とは限らない理由の一つになり得ます。適度なROSシグナルがT細胞の活性化に必要なら、腫瘍環境で広く抗酸化作用を働かせることは、理論上、免疫反応を弱める一方で、がん細胞が酸化ストレスに耐えることを助ける可能性があります。1317

だからといって、すべての抗酸化物質が有害という意味ではありません。影響は、成分、用量、投与経路、時期、がん種、受けている治療によって変わります。例えば前臨床研究のレビューでは、高用量ビタミンCが同系マウスのリンパ腫モデルで抗PD-1療法の抗腫瘍効果を高め、養子移入したCD8陽性T細胞の活性の一部を改善したと報告されています。5

重要なのは「抗酸化物質を一律に避ける」ことではなく、ROSは少なければ少ないほど良いわけでも、多ければ多いほど良いわけでもないという点です。がん治療中のサプリメントの使用や変更は、この研究だけを根拠に判断せず、主治医・腫瘍内科医に相談する必要があります。

現時点での結論

腫瘍が分泌するPRDX1は、T細胞の活性化に必要な少量のROSを取り除くことで、免疫による攻撃を化学的に抑える新しい仕組みかもしれません。マウスでの結果は併用免疫療法の標的として期待を持たせ、ヒト腫瘍のデータは詳しい検証を進める理由を与えています。1013

ただし、PRDX1は現時点では注目すべき前臨床の標的候補であり、承認済みのがん治療標的でも、治療やサプリメントを自己判断で変える根拠でもありません。

免疫療法では、PD-1/PD-L1のような「免疫チェックポイント」がよく知られています。ところが新たな研究は、腫瘍が受容体のブレーキだけでなく、周囲の化学環境そのものを変えることでT細胞の攻撃を止める可能性を示しました。

注目されるのが、腫瘍細胞が放出する抗酸化タンパク質**ペルオキシレドキシン1（PRDX1）です。PRDX1が、T細胞が活性化して腫瘍を攻撃する際に少量必要となる活性酸素種（ROS）を取り除くことで、免疫反応を弱めるという仕組みです。研究者らはこれを、免疫を左右する新たな「レドックス・チェックポイント」**として捉えています。13

T細胞に必要な「少量のROS」を消す

ROSは、過剰になると細胞を傷つけますが、常に有害な物質というわけではありません。低く厳密に制御された量のROSは、免疫細胞を含む細胞内シグナル伝達にも使われます。ペルオキシレドキシン群は過酸化水素を分解し、酸化還元（レドックス）バランスを調節する抗酸化酵素です。17

今回報告された研究では、腫瘍の細胞の周囲を満たす腫瘍間質液を解析しました。その結果、腫瘍内には抗酸化物質が豊富な環境が形成され、腫瘍由来のPRDX1が局所のROSを除去していることが示されました。これにより、T細胞の活性化、増殖、標的を攻撃する「エフェクター機能」が低下したとされます。13

言い換えれば、腫瘍はT細胞を一つずつ直接無力化しなくても、T細胞が「攻撃開始」に必要とするシグナルを弱めることで免疫から逃れられる可能性があります。

この機構は、抑制性の受容体シグナルを利用するPD-1/PD-L1とは概念的に異なります。ただし、どちらも最終的には抗腫瘍T細胞応答を弱めるという点で共通します。413

マウスで確認されたこと

中心となる証拠は、現時点では前臨床段階、すなわち主にマウスを用いた研究です。

研究チームはCRISPR/Cas9を使い、PRDX1を作れない腫瘍細胞を作製しました。その結果、腫瘍間質液中のPRDX1が減り、T細胞に対する抑制も軽くなりました。

報告によると、PRDX1を欠く腫瘍では免疫系による制御が強まり、メラノーマモデルでは腫瘍が拒絶されました。また、腫瘍細胞のPRDX1を失わせることで、従来の免疫チェックポイント療法に抵抗性だった一部の腫瘍が治療に反応するようになったとされます。13

別の炎症関連大腸がんモデルでも、Prdx1のノックアウトは結腸腫瘍の形成を抑えました。このとき、腫瘍内にはCD4陽性・CD8陽性T細胞がより多く浸潤し、免疫抑制に関わるCD163陽性の腫瘍関連マクロファージは少なかったと報告されています。2

これらの結果は、PRDX1が免疫逃避に関与し得ることを支持します。ただし、すべてのがんが分泌型PRDX1に依存すること、あるいはPRDX1を阻害すれば人で安全かつ有効に治療できることを示したものではありません。

人のがんで分かっていること、まだ分からないこと

ヒトに関する知見は、臨床的な有効性の証明ではなく、あくまで有望な手掛かりです。

大腸がんでは、PRDX1の高発現が予後不良およびT細胞浸潤の低下と関連すると報告されています。10 肝細胞がんの研究では、腫瘍に関連する細菌の定着がPRDX1発現を高め、CD8陽性T細胞の細胞傷害性低下やPD-1阻害への効果低下と結び付いていました。動物内でのPRDX1阻害は、報告された抵抗性の表現型を反転させました。1

こうした関連は、PRDX1がバイオマーカーや治療標的の候補になり得ることを示します。しかし、患者の腫瘍検体で見られる相関だけでは、PRDX1の分泌が免疫逃避の主因であるとは断定できません。前向きの患者研究、薬理学的研究、臨床試験が必要です。

考えられる治療戦略

研究からは、次のような方向性が考えられます。いずれもまだ実験的な段階です。

• 細胞外のPRDX1を中和する：抗体などで腫瘍細胞の外にあるPRDX1を抑え、腫瘍に入り込んだT細胞の近くで、活性化に関係するROSを保つ方法。
• 腫瘍細胞で選択的にPRDX1を減らす：遺伝子治療や腫瘍標的型の薬剤などにより、正常組織への影響を抑えながら免疫抑制を減らす方法。
• PD-1/PD-L1阻害薬やCTLA-4阻害薬との併用：マウスの結果からは、従来のチェックポイント阻害薬に抵抗性を示す腫瘍で特に検討に値する仮説です。13
• 抗酸化的な腫瘍環境に強い細胞療法：将来、TCR-T療法やCAR-T療法のT細胞を、抗酸化物質が多い腫瘍環境でも働けるよう設計する方向性も考えられます。ただし、確立された治療戦略ではありません。

最大の課題は選択性です。PRDX1は正常な細胞内のレドックス制御にも関わります。Prdx1欠損マウスでは、炎症性の表現型や赤血球の除去異常が報告されています。3 また、PRDX1は酸化ストレス下でナチュラルキラー（NK）細胞の生存や抗腫瘍活性を支える働きも示されています。7

そのため、全身的にPRDX1を阻害すると、毒性が生じたり、本来は有益な免疫機能まで損なったりする恐れがあります。

「抗酸化＝常に良い」を単純化できない理由

このレドックス・チェックポイントの考え方は、がんにおいて酸化を無差別に抑えることが常に有益とは限らない理由の一つになり得ます。適度なROSシグナルがT細胞の活性化に必要なら、腫瘍環境で広く抗酸化作用を働かせることは、理論上、免疫反応を弱める一方で、がん細胞が酸化ストレスに耐えることを助ける可能性があります。1317

だからといって、すべての抗酸化物質が有害という意味ではありません。影響は、成分、用量、投与経路、時期、がん種、受けている治療によって変わります。例えば前臨床研究のレビューでは、高用量ビタミンCが同系マウスのリンパ腫モデルで抗PD-1療法の抗腫瘍効果を高め、養子移入したCD8陽性T細胞の活性の一部を改善したと報告されています。5

重要なのは「抗酸化物質を一律に避ける」ことではなく、ROSは少なければ少ないほど良いわけでも、多ければ多いほど良いわけでもないという点です。がん治療中のサプリメントの使用や変更は、この研究だけを根拠に判断せず、主治医・腫瘍内科医に相談する必要があります。

現時点での結論

腫瘍が分泌するPRDX1は、T細胞の活性化に必要な少量のROSを取り除くことで、免疫による攻撃を化学的に抑える新しい仕組みかもしれません。マウスでの結果は併用免疫療法の標的として期待を持たせ、ヒト腫瘍のデータは詳しい検証を進める理由を与えています。1013

ただし、PRDX1は現時点では注目すべき前臨床の標的候補であり、承認済みのがん治療標的でも、治療やサプリメントを自己判断で変える根拠でもありません。