ノバルティスとBMS、自己免疫疾患向けCAR-T試験を一時停止した安全性シグナルの正体

一時停止の直接の理由は「重い免疫毒性」のシグナル

ノバルティスとブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）が自己免疫疾患向けの自家CD19 CAR-T療法を相次いで一時停止した背景には、免疫反応に関する深刻な安全性シグナルがあります。ただし、現時点で「急速製造が原因だった」と結論づけられたわけではありません。

ノバルティスでは、rap-cel（rapcabtagene autoleucel、開発コードYTB323）を用いた自己免疫疾患プログラムで、免疫エフェクター細胞関連血球貪食症候群（IEC-HS）が3例確認されました。これを受け、同社は自己免疫疾患領域の開発と新規登録を一時停止しています。ループス、全身性強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症などを対象とする試験が含まれますが、がん領域の試験は停止対象から外れています。1213

BMSも、zola-cel（zolacabtagene autoleucel）の安全性データを定期的に確認する中で、新たに一過性で可逆的な炎症性イベントを検出し、新規患者の登録を自主的に一時停止しました。同プログラムでは、以前にIEC-HSが1例報告されています。14

IEC-HSとは何か、死亡リスクはどの程度か

IEC-HSは、細胞療法の後に遅れて発生することがある、免疫の制御が崩れた過剰な炎症反応です。マクロファージ活性化症候群や、血球貪食症候群（HLH）に近い病態と考えられています。

典型的には、次のような所見が問題になります。

• 持続する高熱
• 血清フェリチンの著しい上昇
• 血球減少
• 肝機能障害
• 凝固異常
• 重症化した場合の多臓器不全

IEC-HSは生命を脅かし得る合併症であり、潜在的に致死的とみなされています。一方、今回の自己免疫疾患向けCAR-T試験のような症例数の少ないデータから、信頼できる死亡率を算出することはできません。現時点で焦点となるのは、両社のプログラムで死亡率が実証されたということではなく、重症化し得る事象が確認されたことです。

ノバルティスは症例とデータを再検証

ノバルティスは、3例の個別症例だけでなく、複数試験を統合した安全性データ、薬物動態、投与後のCAR-T細胞の増殖状況を確認しています。目的は、どのような患者や投与条件でリスクが高まるのかを特定し、リスク低減策を検討することです。

再開するかどうか、再開する場合にどのような試験プロトコルや管理条件を設けるかは、この検証後に判断されます。公開情報からは、登録再開の具体的な時期は確定していません。1214

BMSの炎症性イベントはIEC-HSと同じなのか

BMSが新たに確認したイベントについて、同社は一過性で可逆的な炎症反応だと説明しています。そのため、既知のIEC-HSとは異なる、管理可能な炎症現象である可能性もあります。

ただし、過去にIEC-HSが1例あったことを踏まえると、新たなイベントが同じ生物学的スペクトラムに属するのか、それとも別の反応なのかを見極める必要があります。現時点で、両者の因果的なつながりは公表情報からは証明されていません。BMSは全データセットを確認したうえで、試験の扱いを判断する方針です。14

急速製造技術は原因なのか

両社の製造技術が注目されるのは、短期間で製造でき、比較的未分化で疲弊していないT細胞を多く含む製品を目指しているためです。

ノバルティスのT-Chargeは、体外での長時間培養を避け、より未分化で疲弊の少ないT細胞を維持する設計です。13 BMSのNEX Tも、製造期間の短縮と、より増殖性の高いCAR-T製品を目指すプラットフォームです。

こうした細胞は、患者に投与された後により強く増殖する可能性があります。細胞の増殖や体内での持続は、B細胞の除去や治療効果を高める方向に働き得る一方、サイトカインを介した炎症反応を増幅する可能性も理論的にはあります。

しかし、T-ChargeまたはNEX Tが今回のIEC-HSを引き起こしたと示す公開データはありません。急速製造と毒性の関係は、現段階では機序上の仮説であり、両社が検証している課題です。

競合する自己免疫疾患CAR-Tとの比較

Cabaletta Bioのrese-cel（resecabtagene autoleucel）は、これまでに報告された自己免疫疾患データで、サイトカイン放出症候群（CRS）の発生が少ない、または低グレードにとどまり、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）も少ない傾向を示しています。外来投与を支持するデータも報告されており、前処置を行わない初期コホートでは、用量制限毒性やICANSは確認されず、一過性のグレード1 CRSが1例ありました。911

Miltenyi Biomedicineのzorpo-celは、複数の自己免疫疾患を対象にしたCASTLEバスケット試験の公表データに支えられています。同試験では概ね許容可能な安全性が示され、初期段階での用量制限毒性は1例でした。5

現時点で、これらの公開データからは、IEC-HSを理由とするノバルティスやBMSのような広範な登録停止は報告されていません。これは前向きな材料ですが、競合製品の安全性上の優位性を直接示す比較試験ではありません。対象患者、投与量、リンパ球除去などの前処置、追跡期間、製造方法が異なるためです。まれな毒性は、より多くの患者に投与されて初めて明らかになることもあります。5

Cellaresとの提携終了は別問題

BMSがCellaresとの提携を終了した件は、zola-celの臨床安全性レビューとは別の事案です。

両社は2024年、承認済みCAR-T製品Breyanzi（一般名lisocabtagene maraleucel）の米国、欧州連合、日本での製造拡大を目的に、最大3億8,000万ドル規模の契約を結んでいました。しかしBMSは、Cellaresの自動製造プラットフォーム「Cell Shuttle」が、Breyanziを商業規模で生産するための同社の要件を満たせないと判断し、提携を終了しました。78

つまり、こちらは製造プラットフォームの適合性と量産化の問題であり、Breyanziに関する新たな患者安全性の発見が発表されたわけではありません。

いま分かっていること

今回の停止は、自己免疫疾患向けCAR-Tの将来性そのものが否定されたことを意味しません。ただし、がん領域よりも免疫系が複雑に関わる自己免疫疾患で、強力なB細胞除去とT細胞の増殖を組み合わせる際、重い炎症反応をどう予測し、早期に管理するかが大きな課題として浮上しました。

ノバルティスとBMSが安全性データを精査し、再開条件を明確にするまで、急速製造技術の利点と潜在的な免疫毒性のバランスは、なお検証段階にあります。