統合失調症の隠れたリスク遺伝子、641個を新たに特定

標準的な手法が見逃した理由

研究者らは、従来のアプローチを「街灯の下で光を探すようなもの」と表現した。遺伝子の制御的影響の大部分は、染色体上の遠く離れた場所にある長距離バリアントに由来する。標準的なGWASツールは既知の遺伝子のすぐ近隣しかスキャンせず、これらの遠く離れたが重要な制御的つながりを無視している。

新しい手法はこれらの長距離制御関係を捉え、標準的な分析では不可視だった641個の新しい候補遺伝子の検出を可能にした。

先行研究からの発展

この発見の重要性を理解するには、この分野がどのように進化してきたかを見るのが役立つ。

GWAS時代（2000年代～2020年代）：Psychiatric Genomics Consortiumのような大規模コンソーシアムは、統合失調症に関連する108個の明確な遺伝子座を特定し、この疾患が小さな効果の一般的な変異体と稀なコピー数変異の両方を含む高度な多遺伝子性障害であることを確立した。これらの発見は重要な第一歩だったが、統計的なシグナルを提供したに過ぎず、原因遺伝子や遺伝子がどのように連携して機能するかの説明にはならなかった。

初期のネットワークアプローチ（2010年代～2024年）：以前の研究では、共発現ネットワークとタンパク質間相互作用ネットワークを使用して、統合失調症に関連する遺伝子モジュールを見つけていた。Lieber Institute自身も以前、統合失調症のリスク遺伝子が疾患を引き起こすためには約20個の他の遺伝子と連携する必要があることを示し、近隣の遺伝子が連座効果を通じて独自の相加的リスクを持つことを発見していた。しかし、これらの初期の試みは主に短距離のゲノム相互作用に限定されていた。

新しい進歩：複数の脳領域にわたる長距離共発現ネットワークをモデル化することで、新しい手法は統計的なGWAS「ヒット」を調整された遺伝子プログラムの機能マップに変換した。これにより、641個の新しい候補遺伝子と特定の生物学的経路が明らかになった：グルタミン酸シグナル伝達、シナプス通信、免疫プロセス、および脳発達である。

精密精神医学への影響

これらの発見は、この分野を決定的にネットワークベースの精密医療へと押し進める。統合失調症を1つまたは少数の遺伝子によって引き起こされる単一の疾患として扱う代わりに、個々の患者が異なる遺伝子ネットワークサブプログラムに混乱を抱えている可能性があることを結果は示唆している。治療は最終的に、個人の特定のネットワークプロファイルに合わせて調整される可能性がある。

Lieber InstituteのCEOであるDaniel Weinberger博士は次のように述べている：「これらの調整された遺伝子プログラムを理解することは、治療を個人の特定の生物学的プロファイルに合わせることができる精密精神医学に私たちを近づけます」。

特定された経路——特にグルタミン酸シグナル伝達とシナプス機能——はまた、新しいクラスの薬を開発するための具体的な分子標的を指し示している。これは、より弱い統計的シグナルからリスク遺伝子を特定する新しい技術や、ZNF136やSTAG1のような稀な遺伝子変異がどのように統合失調症リスクを駆動するかの発見を含む、この分野での並行する発見と一致している。

今後の展望

このネットワークベースのアプローチは、精神医学的遺伝学におけるより広範なシフトの一部である。同時に、研究者たちは3Dクロマチンマッピングを使用して、遠くの制御エレメントが物理的にループして遺伝子発現を制御する方法を理解し、トランスクリプトミクス、ニューロイメージング、臨床データを組み合わせたマルチオミクス統合も進めている。Lieber Instituteのブレークスルーは、遺伝的リスク因子のリストを疾患の機能的な回路図に変換し、最終的には個々の患者のための個別化治療に至るためのロードマップを提供する。