がんを促進するタンパク質に「隠されたオフスイッチ」—科学者が不活性DNA上で新たな制御層を発見

細胞内の遺伝子発現は、絶妙なバランスで成り立っています。これまで研究者は、細胞がどのように遺伝子の「アクセル」を踏むのかに注目してきましたが、ジョンズ・ホプキンス大学からの新たな発見は、細胞が遺伝子の「ブレーキ」を安全に保つ洗練されたメカニズムを明らかにしました。この発見の中心にあるのは、がんにおいて重要な役割を果たすことが知られているTEAD1と呼ばれるタンパク質です。研究チームは、TEAD1がかつて「ジャンクDNA」と考えられていた領域に「貯蔵庫」を作り、積極的に隔離されていることを発見したのです [10, 12]。

ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院のCai研究室が主導したこの発見は、臓器のサイズを制御する重要なシグナル伝達経路であり、がんで頻繁に異常が見られる「Hippo経路」に、新たな制御の階層を導入するものです 。また、相分離によって形成される膜のない微小なオルガネラ「バイオ分子凝集体」を、細胞が最も基本的なプロセスの制御に利用する方法についての理解を大きく前進させるものです。

新種の凝集体：抑制性の貯蔵庫

TEAD1の標準的な役割は十分に確立されています。Hippo経路がオフになると、パートナータンパク質であるYAP/TAZが核内に移行し、TEAD1に結合します。これらが一緒になって転写凝集体を形成し、これが細胞増殖を促進する遺伝子群を活性化するための「ハブ」として機能します [2, 3]。これは、がんの発症における重要なステップであることが多いです。

しかし、ジョンズ・ホプキンス大学のチームは、患者由来の腎細胞がん細胞を用いた高解像度イメージングと一連のゲノム技術によって、TEAD1の全く異なる振る舞いを発見しました 。彼らは、TEAD1が独自の凝集体を形成することを見出しましたが、YAP/TEADの転写ハブとは機能的に正反対のものでした。これらの新しい構造体は転写的に不活性であり、つまり遺伝子の活性化には関与しないのです [10, 12]。

重要なことに、これらのTEAD1凝集体は核内にランダムに分布しているわけではありません。それらは、染色体の中心付近によく見られる、高度に凝縮された反復配列領域である「ペリセントロメア・ヘテロクロマチン」と呼ばれるゲノム領域を特異的に標的とし、結合します 。このタンパク質は、自身のDNA結合ドメインを用いて、この密集した不活性なDNA内に点在する特定のDNA配列（MCATモチーフ）に結合します 。TEAD1をこれらの不活性なゲノム領域に繋ぎ止めることで、凝集体は「貯蔵庫」、あるいは「分子のシンク」として効果的に機能し、タンパク質を活性な遺伝子プロモーターから遠ざけ、他の場所で不適切に遺伝子のスイッチを入れるのを防いでいるのです [10, 12]。

貯蔵庫が破壊されると何が起こるのか？

次に論理的に浮かぶ疑問は、この貯蔵システムが破綻すると何が起こるかです。この研究は、これらの凝集体が破壊されると、隔離されていたTEAD1が解放され、ゲノム全体のDNAに拡散して結合し、異常な遺伝子活性化を引き起こす可能性があることを示唆しています。この概念はがん生物学に直接結びついています。なぜなら、ペリセントロメア・ヘテロクロマチン領域は、固形がんと造血器がんの両方において、染色体構造の最も一般的な切断点の一つだからです 。これらのゲノム領域の不安定化は、ゲノム不安定性の既知の要因ですが、今回の発見は、TEAD1のような制御タンパク質の放出が、これまで見過ごされてきた付加的な結果である可能性を示唆しています。