Cancro, nuove speranze dalla ricerca: l'inibitore ERAP1 di Greywolf mostra un'efficacia inattesa su tumori difficili

Risposte per tipologia di tumore: il carcinoma uroteliale in testa

Il più alto tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato osservato nel carcinoma uroteliale (un tipo di tumore della vescica), con un 36%, dove 5 dei circa 14 pazienti valutabili hanno ottenuto una risposta parziale confermata .

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) hanno mostrato un ORR del 21% (3 su 14 pazienti valutabili) .

Ancora più sorprendente è stato il risultato nel cancro del colon-retto microsatellite-stabile (MSS-CRC) senza metastasi epatiche—una popolazione notoriamente resistente all'immunoterapia—dove l'ORR è stato di circa il 17%, con 2 risposte su circa 12 pazienti valutabili . Per dare un contesto, in questi pazienti gli inibitori dei checkpoint ottengono solitamente tassi di risposta a una cifra singola.

Risposte parziali sono state documentate anche in pazienti con carcinoma epatocellulare (2), cancro della cervice uterina (2) e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (1) .

Un contesto di cautela e speranza

È importante leggere questi numeri con le dovute cautele. Si tratta di uno studio di espansione di Fase 1b, in aperto e a singolo braccio, senza un gruppo di controllo randomizzato. Questo non permette di separare in modo definitivo l'effetto di GRWD5769 da un possibile effetto di "rechallenge" del solo PD-1 o da una selezione dei pazienti . Ciononostante, la coerenza dei segnali di risposta su diverse tipologie tumorali difficili da trattare ha attirato l'attenzione della comunità scientifica.

Oltre alla riduzione del tumore, è stato riportato anche il beneficio clinico duraturo, definito come una sopravvivenza libera da progressione superiore ai sei mesi. Al momento dell'analisi dei dati, il tasso di beneficio clinico duraturo era del 55% per il NSCLC, 51% per il MSS-CRC, 38% per i tumori di testa e collo, 36% per il carcinoma uroteliale, 32% per il carcinoma epatocellulare e 18% per il cancro della cervice .

Nel MSS-CRC, un tasso di controllo della malattia a sei mesi superiore al 50% è un segnale particolarmente incoraggiante, che suggerisce come il farmaco possa offrire una nuova speranza laddove le opzioni sono quasi inesistenti.

Sicurezza e Meccanismo d'Azione: come funziona il "cavallo di Troia"

Sul fronte della sicurezza, la combinazione di GRWD5769 e cemiplimab è stata ben tollerata in tutti i gruppi di pazienti. L'azienda ha comunicato che "non sono state segnalate preoccupazioni per la sicurezza" e non sono emersi nuovi segnali che possano bloccare lo sviluppo del farmaco .

GRWD5769 è un inibitore orale, il primo della sua classe, dell'Aminopeptidasi 1 del Reticolo Endoplasmatico (ERAP1). Questo enzima agisce come una sorta di "forbice molecolare" che taglia i frammenti di proteine (peptidi) all'interno delle cellule tumorali prima che vengano esposti sulla loro superficie come "bandierine" per il sistema immunitario .

Inibendo ERAP1, il farmaco altera il repertorio di queste bandierine (antigeni) esposte dalle cellule tumorali. L'ipotesi è che questo nuovo panorama antigenico possa risvegliare una risposta immunitaria che era diventata tollerante alla firma originale del tumore. L'effetto è potenziato dalla combinazione con un inibitore dei checkpoint come cemiplimab, che toglie i "freni" ai linfociti T, i soldati del nostro sistema immunitario .

Già nel 2024, sempre all'ASCO, Greywolf aveva dimostrato per la prima volta la prova di meccanismo nell'uomo, mostrando come fosse possibile modulare farmacologicamente l'immunopeptidoma di un paziente oncologico . I dati del 2026 trasformano quella prova di concetto in una dimostrazione di efficacia clinica.

Prossimi passi: cosa ci riserva il futuro

Lo studio EMITT-1 resta in corso come trial modulare di Fase 1/2, e valuta GRWD5769 da solo e in combinazione con cemiplimab in diversi tipi di tumori solidi. I centri di sperimentazione sono attivi in Australia, Spagna e Regno Unito .

Sulla base di questi promettenti risultati di Fase 1b, l'azienda prevede di continuare lo sviluppo del farmaco concentrandosi proprio sui pazienti con resistenza secondaria agli anti-PD-1 e con cancro del colon-retto MSS, due popolazioni per le quali il bisogno clinico è drammatico e i primi segnali sono molto promettenti .