Enicepatide di Roche: risultati promettenti nel diabete di tipo 2, ma servono conferme di fase III

I nuovi dati di fase II rendono enicepatide uno dei candidati da seguire nel mercato dei farmaci incretinici per diabete di tipo 2 e obesità. Alla dose più alta, 24 mg per iniezione settimanale, il medicinale sperimentale di Roche ha associato una marcata riduzione del peso a un forte miglioramento dell’emoglobina glicata (HbA1c), l’indicatore della glicemia media nel tempo.

Il punto essenziale, però, è la prudenza: sono risultati di uno studio intermedio comunicati dall’azienda, non di un confronto diretto con trattamenti già disponibili. Efficacia nel lungo periodo, sicurezza e reale vantaggio competitivo dovranno essere verificati negli studi di fase III. 25

I risultati a 48 settimane

Lo studio CT-388-104 era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Ha coinvolto 447 adulti con diabete di tipo 2 e sovrappeso o obesità. 5 Roche riferisce che enicepatide ha raggiunto i due endpoint primari, con riduzioni dipendenti dalla dose sia della glicemia sia del peso corporeo. 2

Nel gruppo trattato con 24 mg una volta alla settimana, dopo 48 settimane sono stati riportati:

• -15,5% di peso corporeo medio rispetto al basale. Secondo Roche, la curva di perdita di peso non aveva ancora raggiunto un plateau alla settimana 48. 2
• -2,65 punti percentuali di HbA1c rispetto a un valore medio iniziale dell’8,1%. 2
• -4,13 punti percentuali di HbA1c nei partecipanti con HbA1c basale superiore all’8,5%, cioè con il controllo glicemico più compromesso all’ingresso nello studio. 2
• Il 90% dei partecipanti ha raggiunto HbA1c ≤6,5%, soglia che Roche indica come proprio obiettivo glicemico per il diabete di tipo 2. 2
• Il 62% ha raggiunto HbA1c <5,7%, definita dall’azienda normoglicemia. 2

Il dato nel sottogruppo con HbA1c iniziale più elevata è particolarmente rilevante, ma resta un’analisi da confermare su popolazioni più ampie e diversificate.

Sicurezza: poche interruzioni, ma dati ancora incompleti

Roche ha descritto il profilo di sicurezza e tollerabilità come coerente con quello della classe delle incretine. Gli eventi avversi più frequenti sono stati disturbi gastrointestinali prevalentemente lievi o moderati; l’azienda non ha segnalato nuovi segnali di sicurezza. 20

Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono state del 2,0% nei bracci enicepatide e dello 0,0% nel braccio placebo. 20

Il comunicato con i risultati principali non riporta però le percentuali specifiche di nausea, vomito, diarrea, stipsi o altri disturbi gastrointestinali. Per questo, al momento non è possibile fare un confronto numerico affidabile della tollerabilità con gli altri farmaci della stessa classe. Serviranno dati completi e un follow-up più lungo, soprattutto per valutare eventi rari o effetti che emergono con l’esposizione prolungata.

Perché il risultato nel diabete è inferiore a quello del precedente studio sull’obesità

In un altro studio di fase II, condotto in persone con sovrappeso o obesità senza diabete di tipo 2, Roche aveva riportato con la dose massima una perdita media di peso del 22,7% a 48 settimane. Più di un quarto dei partecipanti trattati con la dose più elevata aveva perso almeno il 30% del peso corporeo. Anche in quel caso non era stato osservato un plateau a 48 settimane. 1

Il calo del 15,5% osservato nello studio sul diabete è quindi inferiore di 7,2 punti percentuali rispetto al 22,7% dello studio senza diabete. Questa differenza aritmetica non equivale però a un confronto controllato: si trattava di sperimentazioni separate, con popolazioni diverse.

L’elemento comune è che Roche non ha rilevato un arresto della perdita di peso entro 48 settimane in nessuno dei due studi. Ciò lascia aperta la possibilità di ulteriori riduzioni con trattamenti più lunghi, senza tuttavia dimostrarla. 12

Il confronto con Mounjaro non è ancora una sfida testa a testa

Enicepatide e tirzepatide, commercializzato da Eli Lilly come Mounjaro per il diabete di tipo 2, sono entrambi farmaci settimanali che agiscono sulle vie GIP e GLP-1. Tirzepatide dispone tuttavia di un bagaglio di evidenze molto più consolidato, con studi esaminati dalle autorità regolatorie ed esperienza da farmaco approvato.

In uno studio valutato dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), tirzepatide 15 mg ha ridotto l’HbA1c di 2,15 punti percentuali alla settimana 40, secondo l’analisi di efficacia prevista dallo studio. 30

Il calo di 2,65 punti comunicato da Roche con enicepatide a 48 settimane è numericamente maggiore, ma non dimostra la superiorità del candidato Roche su Mounjaro. Durata dello studio, caratteristiche dei partecipanti, valori iniziali, titolazione della dose, controlli e metodi di analisi non erano gli stessi. Nei dati disponibili non è stato riportato alcuno studio diretto enicepatide contro tirzepatide. 230

In pratica, enicepatide ha dato un segnale di efficacia abbastanza forte da renderlo un potenziale concorrente serio nei programmi per obesità e diabete. Non ha ancora dimostrato un vantaggio comparativo, la sicurezza a lungo termine o un beneficio sugli esiti cardiovascolari.

I prossimi studi di Roche

Roche ha dichiarato di avere già in corso due studi di fase III per la gestione cronica del peso, ENITH-1 e ENITH-2. L’azienda prevede inoltre di avviare nella prima metà del 2027 un programma di fase III per il controllo glicemico e studi sugli esiti cardiovascolari. 2

Questi programmi dovranno chiarire questioni che 48 settimane di fase II non possono risolvere:

• la durata nel tempo del calo ponderale e del controllo della glicemia;
• la riproducibilità dei risultati in gruppi più grandi e rappresentativi;
• il confronto diretto con le terapie già affermate, anche sul fronte della tollerabilità gastrointestinale;
• l’eventuale riduzione degli eventi cardiovascolari;
• la sicurezza con una più ampia esposizione al farmaco e un follow-up più lungo.

In sintesi

Con 24 mg settimanali, enicepatide ha ottenuto nello studio di fase II un calo medio del peso del 15,5% e una riduzione dell’HbA1c di 2,65 punti percentuali in 48 settimane, senza un plateau della perdita di peso riportato dall’azienda. 2 Il basso tasso di interruzioni è incoraggiante, ma mancano ancora dettagli sugli eventi gastrointestinali e dati solidi di lungo periodo. Saranno gli studi di fase III, più che i confronti tra studi diversi, a stabilire se il farmaco potrà diventare un’opzione realmente differenziata.