HIVE, i laboratori robotici che vogliono colmare il divario di dati umani nella scoperta dei farmaci

La tesi di fondo di Vivodyne è semplice: nella scoperta di farmaci l’IA ha un problema di dati prima ancora di avere un problema di modelli. Gli algoritmi possono individuare rapidamente bersagli, molecole e ipotesi sperimentali, ma le loro previsioni restano limitate se i dati di partenza descrivono soprattutto animali, cellule isolate, proteine o semplici correlazioni, invece di mostrare come un tessuto umano complesso reagisce davvero a un trattamento.

Andrei Georgescu, CEO di Vivodyne, ha sostenuto che i farmaci progettati oggi con l’IA non siano ancora sostanzialmente migliori di quelli ideati da ricercatori umani. Il motivo, secondo lui, è la mancanza di una quantità sufficiente di dati di laboratorio pertinenti alla biologia umana. 25

La risposta dell’azienda si chiama HIVE: una piattaforma modulare di laboratori autonomi progettata per coltivare, trattare, osservare e analizzare tessuti umani su larga scala.

Il vero collo di bottiglia: la correlazione non basta

Un modello per la scoperta di farmaci può trovare un’associazione tra una caratteristica biologica e un esito di malattia. Ma un’associazione non dice necessariamente che cosa accadrà quando un farmaco modificherà quel sistema, a una determinata dose e in uno specifico contesto tissutale.

Per questo Vivodyne punta sulla perturbazione: cambiare intenzionalmente una condizione e misurare la risposta del tessuto. Nella prospettiva dell’azienda, un esperimento di questo tipo produce una relazione più utile allo sviluppo di un farmaco: se si applica il trattamento X alla dose Y, il tessuto Z cambia in modo misurabile. La piattaforma presenta questo metodo come un modo per generare dati di causalità cellulare attraverso esperimenti controllati su tessuti umani. 2

La distinzione è importante. Un modello addestrato su dati biologici incompleti o poco rappresentativi può formulare previsioni molto sicure di sé che poi non si traducono nei pazienti. Vivodyne non sostiene che i modelli più grandi siano inutili: la sua tesi è che aumentare la scala degli algoritmi senza migliorare, allo stesso tempo, la qualità e la rilevanza umana dei dati sperimentali potrebbe produrre benefici limitati. 1725

Come funziona HIVE

HIVE combina robotica, microfluidica, ingegneria dei tessuti, somministrazione automatizzata dei farmaci e strumenti di lettura biologica. Vivodyne afferma che il sistema può coltivare 20 tipi di tessuto umano, somministrare farmaci o altre perturbazioni e seguire nel tempo i cambiamenti prodotti. 117

La piattaforma utilizza i TissueDisk, dispositivi che permettono di coltivare e trattare in parallelo centinaia di tessuti umani indipendenti, secondo quanto dichiarato dall’azienda. Ogni modello tissutale contiene circa 200.000-500.000 cellule e può includere reti vascolari tridimensionali, specifiche del tessuto e perfuse, per riprodurre in modo più realistico la distribuzione dei trattamenti. 24

Il flusso di lavoro previsto è iterativo:

1. Coltivare modelli standardizzati di tessuto umano.
2. Applicare un farmaco, una dose, una modifica genetica o una combinazione di interventi.
3. Misurare le risposte molecolari, cellulari e funzionali.
4. Utilizzare i risultati per l’analisi e per progettare gli esperimenti successivi.

In questo modo il laboratorio diventa un sistema per produrre dati, non una semplice raccolta di test isolati. Il risultato non consiste soltanto nel sapere se un tessuto è sopravvissuto. Può indicare come è cambiato, quando è cambiato, quali cellule sono state colpite e in che modo dosi o combinazioni diverse hanno modificato l’esito.

Perché animali e cellule isolate possono non essere sufficienti

I modelli animali restano utili per studiare gli effetti sull’intero organismo. Tuttavia, un meccanismo che funziona in un animale può comportarsi diversamente nell’essere umano. Le differenze tra specie possono influenzare il metabolismo dei farmaci, la tossicità, la risposta immunitaria, i meccanismi della malattia e le interazioni tra più tessuti.

Anche i test su singole cellule o proteine forniscono informazioni preziose, ma eliminano gran parte della struttura multicellulare e del contesto fisiologico che determinano l’effetto di un farmaco.

Questa distanza tra i risultati preclinici e quelli umani aiuta a spiegare perché candidati apparentemente promettenti possano fallire durante lo sviluppo clinico. Il ruolo che Vivodyne vuole svolgere è aggiungere prima della sperimentazione sui pazienti una maggiore quantità di evidenze ottenute da tessuti umani, così da individuare alcuni problemi di sicurezza o efficacia prima di investire in studi clinici costosi. 113

Il limite, però, è altrettanto chiaro: un tessuto coltivato in laboratorio non è un corpo umano completo. Questi modelli potrebbero non riprodurre pienamente la farmacocinetica dell’intero organismo, i segnali tra organi, gli effetti immunitari di lungo periodo, la variabilità tra pazienti o ogni caratteristica di una malattia. Vanno quindi considerati come un possibile ponte tra i test di laboratorio semplificati e la ricerca clinica, non come un sostituto degli studi sui pazienti.

Quali risultati ha presentato Vivodyne?

Vivodyne ha riferito di aver testato 20 farmaci chemioterapici su diversi modelli tissutali. L’azienda afferma che il proprio modello epatico ha previsto la tossicità dei farmaci nell’uomo con un’accuratezza del 94%, che il modello delle vie aeree ha riprodotto il comportamento dei tessuti umani nel 96% dei casi e che il modello del midollo osseo ha raggiunto una concordanza del 100% nel set di test considerato. 17

Sono numeri potenzialmente rilevanti, ma vanno letti con cautela. Il materiale disponibile li presenta come risultati dichiarati dall’azienda. Non dimostra una validazione ampia, indipendente e replicata da studi sottoposti a revisione paritaria su molte classi di farmaci. Inoltre, non mostra che le previsioni di HIVE abbiano già migliorato i tassi di approvazione clinica attraverso un confronto prospettico con i programmi preclinici tradizionali.

Vivodyne ha inoltre annunciato una struttura composta da 12 laboratori HIVE, con una capacità dichiarata di 3,1 milioni di esperimenti controllati annuali su tessuti umani viventi. Si tratta di una dichiarazione sulla capacità operativa della piattaforma, non di una prova, di per sé, della sua capacità di prevedere gli esiti clinici. 37

Finanziamenti e sostegno commerciale

Nel 2023 l’azienda ha annunciato un finanziamento seed complessivo di 38 milioni di dollari, guidato da Khosla Ventures, con la partecipazione di Kairos Ventures, CS Ventures, MBX Capital e Bison Ventures. 9 In seguito Vivodyne ha comunicato un ulteriore round da 40 milioni di dollari per ampliare le infrastrutture di test sui tessuti umani basate su robotica e IA. 7

I finanziamenti sostengono una strategia che considera la biologia sperimentale come un’infrastruttura per l’IA: prima si generano dataset ampi e standardizzati, poi li si utilizza per migliorare le previsioni terapeutiche e stabilire quali esperimenti condurre.

Che cosa potrebbe cambiare negli studi clinici?

Se l’efficacia predittiva della piattaforma venisse confermata da studi prospettici indipendenti, HIVE potrebbe incidere sullo sviluppo dei farmaci in almeno tre modi.

Individuare prima i fallimenti

I candidati con un’efficacia debole o una tossicità inaccettabile potrebbero essere accantonati prima di essere somministrati ai pazienti. Questo non eliminerebbe i fallimenti clinici, ma potrebbe ridurre il numero di candidati poco supportati che arrivano alla sperimentazione.

Scegliere meglio candidati e dosi

Testare più dosi e diversi contesti tissutali potrebbe aiutare i ricercatori a capire quali candidati meritano di avanzare e quali intervalli di dosaggio dovrebbero essere studiati nell’uomo. Vivodyne presenta la propria piattaforma come utile dalla scoperta fino agli studi di ADME e tossicità — cioè assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione — e alla progettazione dei trial. 13

Alimentare modelli di IA più informativi

Esperimenti ripetuti di intervento e risposta potrebbero fornire ai sistemi di IA dati di addestramento che colleghino un trattamento a un risultato biologico a livello tissutale. Nel lungo periodo, Vivodyne punta a costruire un modello computazionale più ampio, una sorta di “world model” della biologia umana. 8

Il risultato dipenderà dalla qualità, dalla riproducibilità, dalla diversità e dalla validazione esterna dei dati. Un numero maggiore di esperimenti non è automaticamente sinonimo di risultati migliori se i modelli tissutali non rappresentano popolazioni di pazienti rilevanti o se le misurazioni non sono predittive degli esiti nelle persone.

Perché le terapie combinate sono un banco di prova importante

Le terapie combinate richiedono di esplorare più variabili contemporaneamente: abbinamenti tra farmaci, dosi, ordine di somministrazione, tempi e contesto tissutale. Una piattaforma basata su tessuti umani potrebbe rendere più pratico testare queste combinazioni in modo sistematico, cercando effetti sinergici e individuando la tossicità prima dell’esposizione dei pazienti.

Questo potrebbe essere particolarmente utile nelle malattie in cui un singolo farmaco agisce soltanto su una parte di un percorso biologico complesso. La cautela, però, resta necessaria: gli esperimenti sui tessuti possono rivelare interazioni all’interno della biologia riprodotta dal modello, mentre gli esiti clinici dipendono anche da assorbimento, distribuzione, metabolismo, risposta immunitaria, interazioni tra organi e differenze individuali.

Il punto essenziale

Vivodyne scommette che il prossimo salto nella scoperta di farmaci con l’IA arriverà da una base sperimentale migliore, non semplicemente da algoritmi più grandi. HIVE è progettato per fornire questa base eseguendo esperimenti controllati e ad alto volume su 20 tipi di tessuto umano coltivato in laboratorio e trasformando i risultati in dati biologici strutturati. 117

L’approccio affronta una debolezza reale della ricerca preclinica: i modelli addestrati o testati su sistemi semplificati possono non prevedere in modo affidabile che cosa accadrà nell’essere umano. I primi dati sulle prestazioni e la scala operativa dichiarata da Vivodyne sono degni di nota, ma restano evidenze riferite dall’azienda.

La prova decisiva sarà capire se le previsioni di HIVE, validate in modo indipendente, riusciranno a migliorare la selezione dei candidati, ridurre i fallimenti clinici e produrre modelli di IA capaci di generalizzare oltre i tessuti e i farmaci utilizzati per addestrarli.