Cosa ha mostrato lo studio COMPARE sulla terapia CAR-T nell’artrite reumatoide resistente

I risultati di fase 1 dello studio COMPARE offrono un segnale incoraggiante, ma ancora molto preliminare, sull’uso della terapia CAR-T nell’artrite reumatoide (AR) grave. Sei adulti con malattia attiva, ACPA-positiva e resistente a diversi farmaci biologici o mirati hanno ricevuto una chemioterapia linfodepletiva seguita da una singola infusione di mivocabtagene autoleucel, chiamata anche miv-cel o KYV-101. L’attività dell’AR è diminuita in tutti e sei i partecipanti e tre non necessitavano più di farmaci per l’AR al termine del periodo di osservazione riportato. 1

Il dato è rilevante perché si trattava di pazienti con una malattia eccezionalmente difficile da controllare. Non dimostra però che miv-cel sia una cura, che sia più sicura delle terapie disponibili o che possa già sostituire la deplezione dei linfociti B utilizzata nella pratica clinica.

L’ipotesi del “reset immunitario”

Miv-cel è una terapia CAR-T autologa e completamente umana diretta contro CD19, un marcatore presente sui linfociti B. L’obiettivo è eliminare le popolazioni di linfociti B coinvolte nella malattia in modo più esteso rispetto alla deplezione convenzionale, consentendo poi al sistema immunitario di ricostituirsi.

Nel gruppo analizzato, i linfociti B circolanti sono stati profondamente depleti dopo il trattamento. Durante il loro ritorno, le cellule che si sono ripopolate sono state descritte soprattutto come linfociti B naïve, cioè meno differenziati, anziché come una semplice ricostituzione del precedente repertorio cellulare. Gli autori considerano questo andamento compatibile con un reset immunitario: le popolazioni B patogene potrebbero essere state eliminate e sostituite da cellule meno mature. 35

Anche i dati sugli autoanticorpi sostengono questa interpretazione biologica. Gli ACPA, gli anticorpi contro le proteine citrullinate tipici dell’AR, e gli isotipi del fattore reumatoide sono diminuiti in modo marcato: la riduzione mediana riportata è stata superiore al 90%. In quattro partecipanti gli ACPA si sono mantenuti nella norma nella presentazione aggiornata. 335 Questi risultati sono coerenti con una riduzione dell’attività autoimmune produttrice di anticorpi, ma non dimostrano ancora che la scomparsa degli autoanticorpi predica con affidabilità una remissione clinica definitiva.

Attività della malattia e uso dei farmaci

Tutti e sei i partecipanti hanno mostrato una sostanziale riduzione dell’attività dell’AR, con meno articolazioni dolenti e gonfie e una minore infiammazione articolare. 136 Gli aggiornamenti dello studio hanno inoltre riferito una risposta ACR70 nel 66,6% dei pazienti alla settimana 36: in termini assoluti, si tratta di quattro persone su sei, una proporzione che non può essere considerata un tasso di risposta definitivo per una popolazione più ampia. 836

Tre partecipanti erano liberi da farmaci per l’AR alla fine dell’osservazione. 1 È un segnale di prova di principio a favore di una strategia basata su un’unica somministrazione, ma lo studio era piccolo, in aperto e senza un gruppo di controllo. Di conseguenza, non è possibile separare l’effetto della linfodeplezione da quello delle cellule CAR-T, dai cambiamenti nelle terapie di supporto o dalla variabilità naturale di una forma grave di AR.

Inoltre, la risposta non è stata necessariamente uniforme o permanente. Servirà un follow-up più lungo per capire con quale frequenza la malattia ricompare, se il modo in cui i linfociti B si ricostituiscono possa anticipare una ricaduta e se i pazienti che ricadono possano essere trattati nuovamente in sicurezza.

Sicurezza: primi dati rassicuranti, ma insufficienti

Nel gruppo di sei persone, i primi risultati di sicurezza sono apparsi favorevoli. La sindrome da rilascio di citochine (CRS), un effetto noto delle CAR-T, si è verificata con eventi lievi o moderati: un rapporto ha descritto quattro casi di grado 1 e due di grado 2. 5 Nei dati iniziali non sono stati riportati casi di CRS di alto grado né di sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (ICANS). 338

È un’osservazione rassicurante, non una conclusione definitiva. Sei pazienti sono troppo pochi per stimare il rischio di complicanze rare ma gravi. Il fatto che non si siano verificati eventi severi in sei persone corrisponde a un tasso osservato pari a zero, ma il rischio reale in una popolazione più numerosa potrebbe comunque essere clinicamente significativo.

Il campione non consente inoltre di valutare adeguatamente i rischi tardivi: infezioni, deplezione prolungata dei linfociti B, bassi livelli di immunoglobuline, risposta ridotta ai vaccini e altre conseguenze immunologiche. In generale, gli studi sulle CAR-T hanno indicato le infezioni come una preoccupazione importante dopo il trattamento. 21

Perché il confronto con rituximab sarà decisivo

La fase successiva di COMPARE è progettata per confrontare miv-cel con rituximab, un trattamento anti-CD20 consolidato che riduce i linfociti B. Lo studio esaminerà non solo l’attività clinica dell’AR, ma anche la profondità, la composizione e la durata della deplezione e della ricostituzione dei linfociti B. 715

Il confronto è importante perché rituximab rappresenta già un riferimento pertinente nell’AR con autoanticorpi. Le evidenze precedenti indicano che i pazienti sieropositivi, compresi quelli ACPA-positivi, tendono a rispondere meglio a rituximab rispetto ai pazienti sieronegativi. 2931

La domanda centrale sarà quindi se la CAR-T diretta contro CD19 possa produrre una remissione più profonda o duratura rispetto alla terapia anti-CD20 e se possa ridurre in modo più completo gli autoanticorpi associati alla malattia. Lo studio registrato include specificamente la sieroconversione ACPA, definita come un livello di ACPA inferiore a 20 mU/ml alla settimana 16. 32

La sieroconversione ACPA può accelerare l’approvazione?

Non sulla base dei dati attuali. La sieroconversione ACPA potrebbe diventare un biomarcatore utile se gli studi futuri dimostrassero un rapporto costante tra la normalizzazione degli anticorpi e miglioramenti clinici significativi e duraturi. Da sola, tuttavia, una variazione di questo biomarcatore in uno studio iniziale di piccole dimensioni non stabilirebbe un surrogato accettabile dalla FDA né giustificherebbe un’approvazione accelerata.

Nel complesso, i dati di fase 1 di COMPARE sostengono ulteriori studi su miv-cel come possibile trattamento “una tantum” capace di resettare il comparto dei linfociti B nell’AR ACPA-positiva eccezionalmente resistente. La conclusione più solida è più circoscritta: in sei pazienti la terapia ha prodotto un segnale clinico e immunologico incoraggiante, mentre restano da chiarire durata dell’effetto, vantaggio rispetto a rituximab, sicurezza immunologica a lungo termine e caratteristiche dei pazienti più propensi a rispondere.