Jideytro: risposta del 94% nel carcinoma polmonare ROS1-positivo non trattato con TKI

GSK ha presentato al World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2026 i dati aggiornati di prima linea su zidesamtinib, commercializzato come Jideytro. In 94 adulti valutabili per l'efficacia con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ROS1-positivo, localmente avanzato o metastatico, che non avevano ricevuto in precedenza un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) contro ROS1, 88 hanno risposto al trattamento: il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato quindi del 94%. 4

Il dato suggerisce un'attività rilevante sia a livello sistemico sia nel sistema nervoso centrale, ma va letto nel suo contesto: ARROS-1 è uno studio di fase 1/2 a braccio singolo, senza assegnazione casuale a trattamenti diversi. Non può quindi dimostrare che Jideytro sia superiore alle terapie ROS1 già disponibili in prima linea. 4

I risultati principali di ARROS-1

Dopo un follow-up mediano di 15,2 mesi, la revisione centrale indipendente in cieco ha rilevato un ORR del 94% (88 su 94; intervallo di confidenza al 95%: 87%–98%). Quattordici pazienti, pari al 15%, hanno raggiunto una risposta completa. 4

I dati relativi al tempo erano ancora preliminari, ma indicavano una durata delle risposte potenzialmente significativa:

• il 90% dei pazienti era libero da progressione a 12 mesi;
• al momento dell'analisi non erano ancora stati raggiunti né la sopravvivenza libera da progressione mediana né la durata mediana della risposta;
• tra i responder, il 94% era ancora in risposta a nove mesi e l'86% a 12 mesi. 4

Metastasi cerebrali: il segnale intracranico

GSK ha riportato attività intracranica nei 10 pazienti che, all'ingresso nello studio, presentavano metastasi cerebrali misurabili. Tutti e 10 hanno avuto una risposta nel cervello; in 7 casi, cioè il 70%, è stata osservata una scomparsa radiologica completa delle lesioni intracraniche. Il tasso di risposta intracranica a 12 mesi era del 78%. 4

L'azienda ha inoltre riferito l'assenza di progressione nel sistema nervoso centrale nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale. 4

Il controllo delle metastasi cerebrali è un aspetto clinicamente importante nel NSCLC ROS1-positivo. Tuttavia, la stima deriva da soli 10 pazienti con metastasi misurabili e richiede perciò cautela nell'interpretazione.

Chi è stato incluso nello studio

ARROS-1 è uno studio globale, first-in-human, di fase 1/2 e a braccio singolo. L'analisi presentata al WCLC ha considerato adulti con NSCLC ROS1-positivo localmente avanzato o metastatico senza precedente trattamento con un TKI diretto contro ROS1. Prima dell'arruolamento era consentita al massimo una linea precedente di chemioterapia e/o immunoterapia. 4

Nella coorte valutabile per l'efficacia:

• il 27% aveva ricevuto in precedenza chemioterapia;
• il 17% aveva ricevuto sia chemioterapia sia immunoterapia;
• il 17% presentava metastasi del sistema nervoso centrale al basale secondo revisione indipendente in cieco. 4

Perciò, l'espressione TKI-naïve non equivale necessariamente a «mai trattato»: alcuni partecipanti avevano già ricevuto una terapia sistemica, ma nessuno un TKI mirato a ROS1.

Sicurezza e interruzioni del trattamento

Gli eventi avversi correlati al trattamento riportati più spesso sono stati edema periferico, aumento di peso, aumento della creatina fosfochinasi, alterazione del gusto e aumento dell'aspartato aminotransferasi. GSK li ha descritti come per lo più di basso grado. 4

Riduzioni della dose dovute a eventi avversi correlati al trattamento si sono verificate nell'11% dei pazienti, mentre l'1% ha interrotto il trattamento per un evento avverso correlato al farmaco. 4

Serviranno un follow-up più lungo e un impiego più ampio per definire pienamente la tollerabilità. Il basso tasso di interruzione è comunque uno degli elementi con cui GSK sostiene il possibile posizionamento del farmaco in prima linea.

Il confronto con crizotinib ed entrectinib

Crizotinib ed entrectinib sono opzioni mirate contro ROS1 già consolidate in prima linea. GSK ha indicato l'elevato tasso di risposta di zidesamtinib, il profilo di tollerabilità e l'attività riportata nelle metastasi cerebrali come possibili elementi distintivi. 4

Non c'è però stato un confronto randomizzato tra zidesamtinib e crizotinib, entrectinib o un altro trattamento. Differenze tra gli studi — popolazione arruolata, durata del follow-up e modalità di valutazione — possono rendere fuorvianti i confronti indiretti. Il 94% è quindi un forte segnale di attività, non una prova di superiorità rispetto alle altre terapie di prima linea contro ROS1.

Perché il sottotipo ROS1-positivo è rilevante

Secondo GSK, le alterazioni di ROS1 interessano circa il 2% dei casi di NSCLC, equivalenti a circa 50.000 nuove diagnosi di NSCLC ROS1-positivo nel mondo ogni anno. La malattia viene spesso identificata in persone più giovani e non fumatrici e mostra una rilevante tendenza a diffondersi al cervello. 4

Dato che si tratta di un sottotipo non comune, i test molecolari sono essenziali per identificare le persone che potrebbero beneficiare di una terapia mirata a ROS1.

Stato regolatorio negli Stati Uniti e piano di GSK

Il 22 luglio 2026 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Jideytro per adulti con NSCLC ROS1-positivo localmente avanzato o metastatico già trattato con un TKI contro ROS1. L'approvazione si è basata su una popolazione separata di ARROS-1, composta da 117 pazienti già trattati: l'ORR è stato del 44% (intervallo di confidenza al 95%: 34%–53%). 13

GSK ha dichiarato che zidesamtinib ha ottenuto dalla FDA le designazioni di farmaco orfano e di terapia innovativa (breakthrough therapy) in questo contesto di malattia. 4 Al momento della presentazione al WCLC, Jideytro non era approvato per la prima linea. GSK ha affermato di voler presentare più tardi nel 2026 una domanda supplementare alla FDA per estendere l'indicazione ai pazienti senza precedente TKI. 14

In sintesi

I dati di prima linea di ARROS-1 delineano un risultato numericamente molto forte: 94% di risposte obiettive, incluse 14 risposte complete, in 94 pazienti con NSCLC ROS1-positivo avanzato senza precedente TKI. Le risposte intracraniche complete osservate in 7 dei 10 pazienti valutabili con metastasi cerebrali aumentano l'interesse per il programma. 4

Restano due questioni decisive: l'eventuale ampliamento dell'indicazione da parte della FDA per l'uso in prima linea e la disponibilità di un follow-up più maturo o di evidenze comparative che chiariscano il posto di Jideytro accanto alle terapie mirate contro ROS1 già esistenti.