Una nuova pista per riattivare l’emoglobina fetale

L’emoglobina fetale (HbF) è la forma di emoglobina prevalente prima della nascita, che nei primi mesi di vita viene progressivamente sostituita da quella adulta. Un gruppo di ricercatori del Boston Children’s Hospital, del Dana-Farber Cancer Institute e del Broad Institute ha identificato un possibile nuovo percorso genetico che contribuisce a regolare l’HbF: l’asse BACH2–NRF2. La scoperta offre una pista per la ricerca su anemia falciforme e talassemia beta, ma non dimostra che intervenire su questo percorso sia sicuro o efficace nelle persone.49

Dall’analisi genetica a BACH2

Per individuare i possibili regolatori dell’HbF, il gruppo ha cercato associazioni tra varianti genetiche e livelli di emoglobina fetale in 28.279 persone di diverse origini. L’analisi ha identificato 91 associazioni indipendenti in 12 regioni del genoma; tra i risultati è emerso BACH2 come candidato regolatore.

Una variante associata a livelli più alti di HbF risultava collegata a una minore espressione di BACH2. Da qui l’ipotesi: se BACH2 normalmente limita la produzione di HbF, ridurne l’attività potrebbe favorirla. Gli esperimenti di perturbazione condotti dai ricercatori hanno sostenuto un ruolo funzionale di BACH2, andando oltre la sola associazione genetica.

Il possibile ruolo di NRF2

Il modello proposto dai ricercatori è che BACH2 agisca da freno sui geni che codificano le catene gamma dell’emoglobina fetale. Quando BACH2 diminuisce, NRF2 può occupare maggiormente la cromatina e favorire l’attivazione dei geni che producono HbF.

Questo meccanismo potrebbe spiegare come alcune varianti ereditarie che influenzano BACH2 incidano sui livelli di emoglobina fetale. Le fonti disponibili sostengono l’associazione genetica e il modello biologico proposto, ma non permettono di descrivere nel dettaglio uno specifico test sulle cellule staminali del sangue né di affermare che il percorso sia già stato convalidato come trattamento nelle persone.

Perché la scoperta interessa chi studia le malattie del sangue

L’HbF è una forma di emoglobina che non causa la falcizzazione dei globuli rossi. Aumentarne la produzione è un obiettivo terapeutico per l’anemia falciforme e la talassemia beta, malattie legate a difetti dell’emoglobina adulta.34

Le terapie geniche già approvate riattivano la produzione di HbF intervenendo sul percorso di BCL11A. L’asse BACH2–NRF2 sembra invece regolare l’emoglobina fetale attraverso una via indipendente da BCL11A.49 Per questo potrebbe diventare un bersaglio aggiuntivo da studiare: in futuro potrebbe suggerire un approccio diverso o da valutare insieme a quelli basati su BCL11A. Al momento, però, non è dimostrato che combinare i due percorsi migliori i risultati, né che intervenire su BACH2 sia sicuro per le cellule staminali del sangue.89

Cosa manca prima di parlare di una terapia

Servono ulteriori studi per capire se l’effetto sull’HbF possa essere ottenuto in modo affidabile e duraturo, come la modifica del percorso influenzi le cellule staminali del sangue e quali rischi comporti. I risultati indicano un possibile interesse biologico, non una raccomandazione clinica né una prova di beneficio per i pazienti.8