La mutazione ereditaria EGFR T790M aumenta fortemente il rischio di tumore al polmone nei non fumatori

Una rara variante ereditaria del gene EGFR, chiamata T790M, è associata a un aumento eccezionalmente elevato del rischio di tumore al polmone. Nello studio pubblicato su Science, i portatori della variante hanno avuto probabilità complessive di sviluppare la malattia circa 25 volte superiori rispetto ai non portatori. Fra le persone che non avevano mai fumato, la stima è salita a 62 volte. 67

Oltre 3,3 milioni di persone analizzate

I ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute e del 23andMe Research Institute hanno esaminato dati genetici e sanitari di oltre 3,3 milioni di partecipanti di ascendenza europea nel dataset 23andMe, identificando 641 portatori della variante. 7

La T790M è risultata molto più frequente di quanto suggerissero precedenti stime basate su banche dati pubbliche: nella più ampia coorte di ricerca con consenso informato, la frequenza stimata era circa dieci volte maggiore. 7

Il segnale più netto nei non fumatori

Il dato più rilevante riguarda le persone che non hanno mai fumato: per i portatori di EGFR T790M il rischio stimato di tumore al polmone era circa 62 volte maggiore rispetto ai non fumatori privi della variante. Nei sottogruppi riportati, l’aumento tra i fumatori era di circa dieci volte. 6

L’associazione è apparsa inoltre specifica per il tumore al polmone. Lo studio non ha rilevato un legame significativo con altri 17 tumori comuni presi in esame. Nei portatori che hanno sviluppato la malattia, la diagnosi è arrivata in media circa cinque anni prima rispetto ai non portatori.

Una possibile origine storica negli Stati Uniti

Le analisi genetiche e geografiche indicano un possibile effetto fondatore: la variante sarebbe giunta negli Stati Uniti con coloni britannici e irlandesi all’inizio del Settecento, per poi diventare più concentrata a causa dell’isolamento demografico, in particolare in alcune aree dell’Appalachia meridionale. La variante è segnalata soprattutto in persone con origini familiari in Alabama, Mississippi e Tennessee. 6

Questo elemento descrive la storia genetica della popolazione studiata e non implica, da solo, una maggiore rilevanza della variante in Italia o in altre popolazioni.

Cosa può cambiare sul piano clinico

Negli Stati Uniti, l’accesso allo screening con TC a basso dosaggio per il tumore al polmone dipende in larga misura dall’età e dalla quantità di tabacco fumata. I nuovi dati suggeriscono che i portatori confermati di T790M potrebbero meritare una valutazione della sorveglianza anche se non hanno mai fumato, e potenzialmente a età più giovane.

Non si tratta però di una raccomandazione di screening valida per la popolazione generale: lo studio non stabilisce ogni quanto effettuare una TC né dimostra ancora quale programma di controlli sia più efficace per i portatori sani.

È in corso lo studio INHERIT (NCT05587439), che segue persone e famiglie con predisposizione ereditaria ai tumori toracici, soprattutto quando l’esposizione al tabacco è minima. L’obiettivo è migliorare la stima del rischio e valutare approcci personalizzati, compreso lo screening con TC. 4

Per chi abbia una storia familiare suggestiva o un riscontro genetico di EGFR T790M, il dato principale è quindi la necessità di un confronto individuale con specialisti in genetica oncologica e pneumologia o oncologia. La ricerca rafforza la motivazione per studi clinici e percorsi personalizzati, ma non sostituisce linee guida di sorveglianza già consolidate. 46