Ivonescimab batte pembrolizumab nello studio HARMONi-2, ma per l’Occidente servono conferme

Ivonescimab, anticorpo bispecifico che combina il blocco di PD-1 e VEGF in un’unica molecola, ha ottenuto finora il risultato più netto nel confronto diretto con pembrolizumab (Keytruda) in un trial di prima linea sul carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con PD-L1 positivo. Il segnale è rilevante, ma non basta ancora a definire un nuovo standard terapeutico fuori dalla Cina.

Il risultato di HARMONi-2 contro Keytruda

Nello studio cinese di fase 3 HARMONi-2, condotto in pazienti non trattati in precedenza con NSCLC localmente avanzato o metastatico e tumori PD-L1 positivi, ivonescimab in monoterapia ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS): la mediana è stata di 11,1 mesi, rispetto a 5,8 mesi con pembrolizumab. 2

Il dato più recente riguarda la sopravvivenza globale (OS). Il 2 settembre 2026 Akeso ha annunciato che l’analisi ad interim predefinita ha raggiunto l’endpoint secondario chiave: secondo il comitato indipendente di monitoraggio, ivonescimab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto a pembrolizumab. 1116

C’è però una limitazione essenziale: non sono stati ancora pubblicati i risultati numerici maturi dell’OS, inclusi mediana di sopravvivenza, hazard ratio, intervalli di confidenza e analisi dei sottogruppi. Finché questi dati non saranno presentati a un congresso o pubblicati, non è possibile quantificare con precisione né l’ampiezza né la durata del vantaggio.

Perché il risultato è promettente, ma non conclusivo per Europa e Stati Uniti

HARMONi-2 ha arruolato solo pazienti in Cina e ha confrontato ivonescimab in monoterapia con pembrolizumab in monoterapia. Questo è un confronto clinicamente importante, ma la trasferibilità non è automatica.

Nella pratica occidentale, molti pazienti con NSCLC avanzato ricevono infatti immunoterapia associata a chemioterapia, in particolare quando l’espressione di PD-L1 non è elevata. Restano dunque da dimostrare tre aspetti:

• che il beneficio di sopravvivenza si confermi in popolazioni non asiatiche;
• che ivonescimab mantenga il vantaggio rispetto agli standard terapeutici oggi più pertinenti per i diversi gruppi di pazienti;
• che il profilo rischio-beneficio resti favorevole con un follow-up più lungo e dati completi.

Lo studio internazionale di fase 3 HARMONi-7 affronta direttamente il punto centrale: confronta ivonescimab con pembrolizumab in prima linea nel NSCLC avanzato con alta espressione di PD-L1. Summit lo include nel proprio programma di fase 3 multiregionale. 34 Un esito positivo, soprattutto sulla sopravvivenza globale e nei partecipanti occidentali, sarebbe la conferma più convincente del risultato osservato in HARMONi-2.

Altri segnali clinici e il percorso regolatorio

Ivonescimab ha anche mostrato attività in un diverso contesto di NSCLC. Nello studio HARMONi-6, ivonescimab più chemioterapia ha superato tislelizumab più chemioterapia nel NSCLC squamoso avanzato di prima linea: OS mediana di 27,9 mesi contro 23,7 mesi, con hazard ratio per morte pari a 0,66 (IC 95% 0,50-0,87; p=0,0017). 1 In agosto 2026, l’autorità regolatoria cinese NMPA ha approvato l’associazione con chemioterapia per questo impiego. 15

Questo risultato sostiene il potenziale clinico del meccanismo PD-1/VEGF, ma non equivale a una conferma del confronto con Keytruda: il comparatore di HARMONi-6 era tislelizumab, non pembrolizumab, e anche questo studio si è svolto in Cina.

Negli Stati Uniti, la richiesta di autorizzazione biologica di Summit alla FDA riguarda per ora un’altra popolazione: pazienti con NSCLC non squamoso con mutazione di EGFR, già trattati con un inibitore tirosin-chinasico di terza generazione, per ivonescimab più chemioterapia. La domanda si basa sullo studio globale HARMONi e ha una data-obiettivo PDUFA del 14 novembre 2026. 3

In HARMONi, il farmaco ha migliorato in modo statisticamente significativo la PFS — 6,8 mesi contro 4,4 mesi, hazard ratio 0,52 — ma l’analisi primaria dell’OS non ha raggiunto la significatività statistica. 14 È quindi un dossier diverso da HARMONi-2, con una propria incertezza regolatoria e un possibile impatto sul perimetro dell’eventuale etichetta FDA.

Perché la posta in gioco è alta

Nel dicembre 2022 Summit ha ottenuto da Akeso i diritti per sviluppare e commercializzare ivonescimab negli Stati Uniti, in Canada, Europa e Giappone. L’accordo prevedeva 500 milioni di dollari iniziali, fino a 4,5 miliardi di dollari in traguardi regolatori e commerciali e royalty nette nell’ordine delle basse doppie cifre. 10

In sintesi, HARMONi-2 ha trasformato ivonescimab da candidato con un forte vantaggio di PFS a trattamento che, secondo l’analisi ad interim comunicata dalle aziende, ha anche battuto Keytruda sulla sopravvivenza globale in Cina. Per stabilire se possa cambiare davvero la prima linea in Europa e negli Stati Uniti serviranno però i dati completi di OS di HARMONi-2, l’esito regolatorio statunitense nel diverso setting EGFR-mutato e, soprattutto, una conferma globale con HARMONi-7.