PRDX1: il possibile «checkpoint redox» con cui i tumori spengono i linfociti T

L’immunoterapia contro il cancro viene spesso raccontata attraverso checkpoint come PD-1 e PD-L1, cioè segnali che frenano l’azione delle difese immunitarie. Una nuova linea di ricerca propone però un’altra via di fuga: alcuni tumori potrebbero modificare l’ambiente chimico che li circonda.

L’elemento al centro dello studio è la perossiredossina-1 (PRDX1), una proteina con attività antiossidante. Rilasciandola nel microambiente tumorale, le cellule cancerose potrebbero eliminare specie reattive dell’ossigeno (ROS) che, in piccole quantità e in modo controllato, servono ai linfociti T per attivarsi e attaccare il tumore. I ricercatori descrivono questo meccanismo come un possibile «checkpoint redox». 13

Un segnale necessario ai linfociti T viene sottratto

Le ROS non sono soltanto molecole dannose prodotte dal metabolismo cellulare. Se presenti in eccesso possono lesionare le cellule; a livelli bassi e regolati partecipano invece alla trasmissione di segnali nelle cellule immunitarie. Le perossiredossine sono enzimi antiossidanti che degradano il perossido di idrogeno e contribuiscono a mantenere l’equilibrio redox. 17

Analizzando il fluido interstiziale tumorale, ossia il liquido che circonda le cellule all’interno di un tumore, i ricercatori hanno osservato un ambiente ricco di antiossidanti. La PRDX1 di origine tumorale eliminava localmente le ROS, con una riduzione dell’attivazione, della proliferazione e della funzione effettrice dei linfociti T. In sostanza, il tumore potrebbe non dover bloccare direttamente ogni linfocita: può invece attenuare un segnale di cui i linfociti hanno bisogno per entrare in azione. 13

È questa la ragione dell’espressione «checkpoint redox». Il meccanismo è concettualmente diverso dal blocco di PD-1/PD-L1, che interviene attraverso segnali inibitori mediati da recettori; entrambi possono tuttavia portare allo stesso risultato, cioè una risposta dei linfociti T meno efficace contro il tumore. 413

Cosa è emerso negli esperimenti sui topi

Le prove più solide sono, per ora, precliniche. Negli esperimenti riportati, le cellule tumorali sono state modificate con CRISPR/Cas9 per impedire loro di produrre PRDX1. La riduzione della proteina nel fluido interstiziale del tumore ha attenuato la soppressione dei linfociti T.

Nei modelli murini, i tumori privi di PRDX1 hanno mostrato un controllo immunitario più marcato. In un modello di melanoma, i tumori senza PRDX1 sono stati rigettati; inoltre, la perdita della PRDX1 tumorale ha reso alcuni tumori in precedenza resistenti sensibili alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari. 13

Un lavoro separato, condotto in un modello di tumore del colon associato a infiammazione, ha rilevato che il knockout di Prdx1 sopprimeva la formazione di tumori del colon. I tumori presentavano una maggiore infiltrazione di linfociti T CD4+ e CD8+ e meno macrofagi associati al tumore CD163+, un quadro compatibile con un ambiente meno immunosoppressivo. 2

Questi risultati sostengono l’ipotesi che PRDX1 possa contribuire alla fuga immunitaria. Non dimostrano però che tutti i tumori dipendano dalla secrezione di PRDX1 né che bloccarla sia efficace e sicuro nelle persone.

I dati nei tumori umani: promettenti, ma non conclusivi

Le evidenze nell’uomo sono suggestive, non una validazione clinica. Nel carcinoma colorettale, una maggiore espressione di PRDX1 è stata associata a prognosi peggiore e a una minore infiltrazione di linfociti T. 10

Nella ricerca sul carcinoma epatocellulare, la colonizzazione batterica associata al tumore ha aumentato l’espressione di PRDX1 ed è stata collegata a una minore citotossicità dei linfociti T CD8+ e a un minore beneficio del blocco di PD-1. L’inibizione di PRDX1 ha invertito il fenotipo di resistenza riportato in vivo. 1

Queste associazioni rendono PRDX1 un possibile biomarcatore e un bersaglio da approfondire. Ma una correlazione osservata nei campioni tumorali non prova che la secrezione di PRDX1 sia la causa dominante della fuga immunitaria nel tumore di un singolo paziente. Servono studi prospettici nell’uomo, studi farmacologici e sperimentazioni cliniche.

Le possibili strategie terapeutiche

Le implicazioni terapeutiche sono ancora sperimentali, ma le direzioni ipotizzate includono:

• Neutralizzare la PRDX1 extracellulare. Un anticorpo o un altro agente capace di inattivare PRDX1 fuori dalle cellule tumorali potrebbe, in teoria, preservare le ROS rilevanti per l’attivazione dei linfociti T.
• Ridurre PRDX1 in modo selettivo nelle cellule tumorali. Approcci genetici o farmacologici diretti al tumore potrebbero diminuire l’immunosoppressione evitando un’alterazione diffusa della PRDX1 nei tessuti sani.
• Combinare il bersaglio PRDX1 con il blocco di PD-1/PD-L1 o CTLA-4. I risultati nei topi rendono questa combinazione un’ipotesi razionale, soprattutto nei tumori resistenti ai comuni inibitori dei checkpoint. 13
• Progettare terapie cellulari più resistenti al contesto redox. In futuro, linfociti T ingegnerizzati, come TCR-T o CAR-T, potrebbero essere progettati per restare funzionali in un ambiente tumorale ricco di antiossidanti. È una direzione di ricerca plausibile, non una strategia clinica già disponibile.

La selettività sarà decisiva. PRDX1 svolge ruoli intracellulari nella normale regolazione redox e nei modelli murini la sua carenza è stata associata a fenotipi infiammatori e a un difetto nella rimozione dei globuli rossi. 3 Inoltre, la biologia di PRDX1 dipende dal contesto: studi precedenti hanno indicato un suo ruolo nel sostenere la sopravvivenza e l’attività antitumorale delle cellule natural killer sottoposte a stress ossidativo. 7 Un inibitore sistemico di PRDX1 potrebbe quindi provocare tossicità o compromettere funzioni immunitarie utili.

Perché questa scoperta rende più complesso il discorso sugli antiossidanti

Il modello del checkpoint redox aiuta a spiegare perché ridurre indiscriminatamente gli ossidanti non sia necessariamente vantaggioso nel cancro. Se modesti segnali ROS sono indispensabili all’attivazione dei linfociti T, una forte attività antiossidante nel microambiente tumorale potrebbe teoricamente indebolire la risposta immunitaria e, al tempo stesso, aiutare le cellule cancerose a tollerare lo stress ossidativo. 1317

Questo non significa che tutti gli antiossidanti siano dannosi né che chi ha un tumore debba modificare autonomamente l’uso di integratori sulla base di questo meccanismo. Gli effetti dipendono dalla molecola, dalla dose, dalla via di somministrazione, dal momento del trattamento, dal tipo di tumore e dal contesto terapeutico. Per esempio, una revisione di studi preclinici riferisce che alte dosi di vitamina C hanno potenziato l’attività anti-PD-1 in un modello murino di linfoma e migliorato alcuni aspetti dell’attività di linfociti T CD8+ trasferiti adottivamente nei topi. 5

Il messaggio pratico è quindi la precisione, non un divieto generalizzato: nell’immunità antitumorale, meno ROS non è automaticamente meglio, ma neppure più ROS lo è.

In sintesi

La PRDX1 secreta dal tumore potrebbe essere un modo finora poco riconosciuto con cui il cancro sopprime chimicamente i linfociti T, eliminando i piccoli segnali ROS necessari alla loro attivazione. I risultati nei topi rendono PRDX1 un candidato interessante per future combinazioni immunoterapiche, mentre i dati sui tumori umani offrono una prima motivazione per studiarla più a fondo. 1013

Per ora, PRDX1 va considerata un bersaglio preclinico promettente: non un farmaco antitumorale già validato, né un motivo per cambiare terapie o assumere o sospendere integratori senza parlarne con il proprio oncologo.