CAR-T autoimmuni, i segnali di sicurezza che hanno spinto Novartis e BMS a sospendere i trial

Le sospensioni riflettono un segnale di tossicità immunitaria serio, ma ancora non completamente spiegato, nel campo delle CAR-T autologhe per le malattie autoimmuni. Non dimostrano, da sole, che la produzione accelerata abbia causato gli eventi osservati.

Novartis ha identificato tre casi di sindrome emofagocitica associata alle cellule effettrici immunitarie, o IEC-HS, con rapcabtagene autoleucel — rap-cel, noto anche come YTB323 — e ha sospeso temporaneamente lo sviluppo e l’arruolamento nei programmi autoimmuni. Gli studi oncologici dell’azienda non sono stati coinvolti nella pausa.

Bristol Myers Squibb, invece, ha fermato volontariamente il nuovo arruolamento negli studi su zolacabtagene autoleucel, o zola-cel, dopo che la sorveglianza di routine ha fatto emergere nuovi eventi infiammatori descritti come transitori e reversibili. La decisione arriva dopo un precedente caso di IEC-HS e mentre l’azienda sta riesaminando l’intero insieme dei dati di sicurezza. 4

Che cos’è l’IEC-HS e quanto è rischiosa?

L’IEC-HS è una sindrome iperinfiammatoria ritardata associata all’attivazione dei macrofagi e a meccanismi collegati alla linfoistiocitosi emofagocitica, o HLH, dopo una terapia cellulare. Può manifestarsi con:

• febbre persistente;
• aumento marcato della ferritina;
• riduzione delle cellule del sangue, cioè citopenie;
• alterazioni della funzionalità epatica;
• problemi di coagulazione;
• fino, nei casi più gravi, all’insufficienza multiorgano.

Si tratta di una complicanza considerata potenzialmente letale. Tuttavia, per i piccoli gruppi di pazienti trattati con CAR-T nelle malattie autoimmuni non è stata resa pubblica una percentuale affidabile di mortalità. Il punto, quindi, è la gravità potenziale della sindrome, non l’esistenza di un tasso di decessi dimostrato nei programmi di Novartis o BMS.

La situazione di Novartis

La pausa di Novartis riguarda più studi di rap-cel in ambito reumatologico e neurologico, tra cui programmi per lupus, sclerosi sistemica, miastenia gravis, sclerosi multipla e altre patologie autoimmuni. I tre casi di IEC-HS sono stati sufficienti per avviare una revisione approfondita dei singoli episodi e dei dati aggregati.

L’analisi comprende la sicurezza complessiva, la farmacocinetica e l’espansione delle cellule CAR-T nell’organismo, con l’obiettivo di individuare eventuali fattori di rischio e possibili misure di mitigazione. Solo dopo questa valutazione Novartis deciderà se riprendere l’arruolamento e, in quel caso, con quali modifiche ai protocolli. Le informazioni pubbliche disponibili non indicano una data per la ripartenza.

La situazione di BMS

BMS ha definito i nuovi eventi associati a zola-cel come infiammatori, temporanei e reversibili, ma ha scelto di sospendere il nuovo arruolamento in via precauzionale mentre esamina il quadro completo. 4

Il precedente caso di IEC-HS rende importante capire se gli episodi più recenti appartengano allo stesso spettro biologico oppure rappresentino un fenomeno infiammatorio distinto e gestibile. Al momento, un collegamento causale non è stato dimostrato pubblicamente.

Le piattaforme T-Charge e NEX-T possono avere un ruolo?

La produzione rapida è una delle ipotesi sotto esame, non una conclusione. La piattaforma T-Charge di Novartis riduce il periodo di coltura ex vivo e mira a conservare linfociti T meno differenziati e meno “esauriti”. 4 La piattaforma NEX-T di BMS persegue un obiettivo simile: accorciare i tempi di produzione e ottenere un prodotto cellulare più vitale e proliferativo.

Cellule con queste caratteristiche possono espandersi più rapidamente dopo l’infusione. Una maggiore espansione e persistenza può favorire la deplezione dei linfociti B e quindi l’efficacia contro alcune malattie autoimmuni; allo stesso tempo, potrebbe plausibilmente aumentare l’infiammazione guidata dalle citochine.

Finora, però, nessuna delle due aziende ha mostrato pubblicamente che T-Charge o NEX-T abbiano causato i casi di IEC-HS. Il possibile meccanismo resta dunque oggetto di verifica.

Il confronto con gli altri programmi CAR-T

I dati autoimmuni disponibili su rese-cel di Cabaletta Bio descrivono soprattutto casi assenti o lievi di sindrome da rilascio di citochine, o CRS, e una frequenza molto bassa di ICANS, la neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie. In un primo gruppo trattato senza precondizionamento non sono state osservate tossicità dose-limitanti né ICANS; è stato riportato un solo caso transitorio di CRS di grado 1. 911

Il programma zorpo-cel di Miltenyi Biomedicine è sostenuto dai risultati pubblicati dello studio basket CASTLE, che ha riportato un profilo di sicurezza generalmente accettabile, con un evento di tossicità dose-limitante nella prima fase e nessun caso di CRS di grado 3 o 4 nel complesso dello studio. 2

Nessuno dei due programmi ha finora prodotto una pausa ampia dell’arruolamento analoga a quella legata all’IEC-HS. È un dato incoraggiante, ma non equivale a una dimostrazione di superiorità in termini di sicurezza: i trial differiscono per popolazione, dose, precondizionamento, durata del follow-up e processo produttivo. Inoltre, gli eventi rari possono emergere soltanto quando l’esposizione diventa più ampia. 2911

Il caso Cellares è un problema diverso

La decisione di BMS di chiudere l’accordo da 380 milioni di dollari con Cellares è separata dalla revisione della sicurezza clinica di zola-cel. L’intesa, siglata per ampliare negli Stati Uniti, nell’Unione europea e in Giappone la produzione di Breyanzi, la CAR-T approvata di BMS, è terminata perché l’azienda ha ritenuto che la piattaforma automatizzata Cell Shuttle di Cellares non fosse in grado di soddisfare i requisiti necessari alla produzione commerciale di Breyanzi.

Si tratta quindi di un problema di compatibilità della piattaforma produttiva e di aumento della scala industriale, non di un nuovo segnale di sicurezza riferito ai pazienti trattati con Breyanzi.