L’MRI può mostrare cambiamenti cerebrali almeno 7 anni prima dell’amiloide visibile alla PET

Un cambiamento nella struttura della corteccia cerebrale potrebbe comparire almeno sette anni prima che la presenza di amiloide raggiunga un livello chiaramente rilevabile con la PET. È la conclusione di un’analisi guidata dall’Università di Oslo, che ha confrontato nel tempo scansioni di risonanza magnetica e PET dell’amiloide in persone cognitivamente sane.

C’è però una precisazione importante: il lavoro indicizzato su PubMed è identificato come preprint pubblicato su bioRxiv, non come articolo pubblicato su Nature Neuroscience. I risultati sono quindi interessanti, ma non hanno ancora lo stesso peso di uno studio sottoposto a revisione paritaria.

Che cosa ha osservato lo studio

Le persone che in seguito hanno sviluppato un’elevata presenza di amiloide alla PET mostravano già differenze nella struttura corticale nelle scansioni MRI effettuate almeno sette anni prima che le immagini PET superassero la soglia considerata indicativa di un’elevata concentrazione di amiloide.

Il dato suggerisce che alcuni processi biologici associati alla futura positività all’amiloide possano lasciare tracce nella struttura del cervello prima che la PET rilevi una quantità elevata di placche. Non significa, però, che ogni assottigliamento della corteccia sia un segnale precoce della malattia di Alzheimer. La corteccia cambia anche con l’invecchiamento e la sua morfologia può essere influenzata da tau, carico vascolare, infiammazione, metabolismo e altri fattori.

In adulti cognitivamente normali, uno studio precedente ha associato la velocità di assottigliamento nelle regioni tipicamente coinvolte dall’Alzheimer al carico vascolare, ma non allo stato dell’amiloide.

Come sono stati seguiti i partecipanti

L’analisi ha riunito:

• 4.570 scansioni MRI longitudinali;
• 1.684 scansioni PET dell’amiloide;
• dati provenienti da tre coorti di persone cognitivamente sane;
• misurazioni ripetute raccolte per periodi vicini ai vent’anni.

I ricercatori non hanno trattato una singola immagine come se fosse una diagnosi. Hanno invece analizzato le traiettorie nel tempo: hanno confrontato lo spessore corticale e le sue variazioni nei partecipanti che in seguito sono diventati positivi all’amiloide con i dati di coloro che sono rimasti al di sotto della soglia. Le scansioni MRI utilizzate per il confronto erano state realizzate negli anni precedenti al passaggio a livelli elevati di amiloide alla PET.

Questo approccio longitudinale è cruciale. Una fotografia scattata in un solo momento può mostrare che due gruppi sono diversi; scansioni ripetute permettono invece di capire se il ritmo o il modello dei cambiamenti cerebrali differiscano prima di un successivo evento biologico.

Perché il risultato ridimensiona il significato della PET dell’amiloide

La PET dell’amiloide viene spesso utilizzata per individuare la presenza di quantità consistenti di placche fibrillari. Tuttavia, l’esame diventa positivo solo quando l’amiloide ha raggiunto un livello che la tecnica e la soglia d’interpretazione sono in grado di rilevare.

Di conseguenza, una PET negativa o al di sotto della soglia può significare che la quantità di placche non è ancora rilevabile, non necessariamente che i processi biologici collegati all’Alzheimer non siano iniziati.

I dati di Oslo non dimostrano che i cambiamenti corticali causino l’accumulo di amiloide, né che siano specifici della malattia di Alzheimer. Mettono però in discussione un’interpretazione troppo semplice della PET: l’idea che la prima scansione positiva segni l’inizio della malattia. Quando l’amiloide diventa visibile, alcuni cambiamenti strutturali potrebbero essere già in corso.

Che cosa potrebbe accadere prima delle placche visibili

Lo studio non consente di distinguere tra diverse spiegazioni possibili. Tra le ipotesi ci sono:

• Amiloide al di sotto della sensibilità della PET: forme solubili di amiloide o quantità più ridotte di deposito potrebbero influenzare le cellule prima che le placche siano visibili.
• Danno legato alla proteina tau: la patologia tau potrebbe contribuire ai cambiamenti corticali indipendentemente dall’amiloide rilevabile, oppure insieme a essa.
• Alterazioni sinaptiche o neuronali: una compromissione precoce della comunicazione tra neuroni potrebbe modificare la struttura corticale prima della comparsa di sintomi importanti.
• Infiammazione, danno vascolare o malattie metaboliche: questi processi possono alterare il cervello e sovrapporsi ai fattori di rischio dell’Alzheimer.
• Invecchiamento normale o accelerato: una parte dell’assottigliamento potrebbe riflettere il normale invecchiamento, non un processo specifico della malattia.

Altre ricerche di neuroimaging hanno evidenziato rapporti distinti tra spessore corticale, amiloide e tau negli anziani cognitivamente sani. Questo rafforza la necessità di interpretare l’assottigliamento come un segnale biologico da contestualizzare, non come una diagnosi autonoma. Anche il ruolo del carico vascolare mostra perché un’anomalia all’MRI non debba essere attribuita automaticamente all’amiloide.

Che cosa potrebbe cambiare con una rilevazione più precoce

Se il risultato venisse replicato e il segnale diventasse sufficientemente specifico per i singoli pazienti, le MRI ripetute potrebbero aiutare a monitorare le persone prima della comparsa dei sintomi o di un’elevata quantità di amiloide alla PET.

L’MRI potrebbe inoltre essere combinata con:

• biomarcatori ematici;
• test cognitivi;
• informazioni sul rischio genetico;
• imaging dell’amiloide o della tau.

Un monitoraggio biologico anticipato potrebbe aiutare i ricercatori a:

• selezionare partecipanti per gli studi di prevenzione;
• misurare la progressione prima che i sintomi diventino rilevanti;
• testare i trattamenti in una fase più precoce;
• distinguere i cambiamenti legati all’Alzheimer da quelli vascolari o dell’età;
• capire quali segnali iniziali predicano davvero il declino futuro.

Per ora, tuttavia, l’assottigliamento corticale osservato in una normale MRI non può essere usato come test di screening di massa né come diagnosi di Alzheimer. La domanda decisiva resta aperta: individuare prima questi cambiamenti e intervenire sulla base di essi migliora davvero gli esiti clinici?

Il contrasto tra liraglutide e semaglutide

Il problema della tempistica riguarda anche la ricerca sui trattamenti. Un farmaco può essere somministrato quando i sintomi e una patologia già consolidata sono presenti, anche se il processo della malattia è iniziato molti anni prima.

Un piccolo studio sulla liraglutide iniettabile ha segnalato una possibile riduzione della perdita di volume cerebrale nelle regioni vulnerabili all’Alzheimer, insieme a un’indicazione di declino cognitivo più lento. Si tratta però di un segnale iniziale, soprattutto di tipo strutturale e clinico, non della prova che la liraglutide sia un trattamento efficace per l’Alzheimer.

Un risultato diverso è arrivato dai più ampi studi di fase 3 EVOKE ed EVOKE+ sulla semaglutide orale. Condotti in 566 centri, i trial hanno assegnato casualmente 3.808 partecipanti a semaglutide orale una volta al giorno, fino a 14 mg, oppure placebo. Dopo 104 settimane, la semaglutide non ha rallentato il declino cognitivo o funzionale rispetto al placebo nelle persone con Alzheimer sintomatico in fase iniziale.

Questi dati non dimostrano che tutti i farmaci della classe GLP-1 siano inefficaci contro l’Alzheimer. Indicano che la semaglutide orale, alla dose e per la durata studiate e nella popolazione coinvolta, non ha prodotto un beneficio clinico.

Le differenze rispetto alla liraglutide potrebbero dipendere dalla specifica molecola, dalla dose e dall’esposizione al farmaco, dalla somministrazione orale rispetto a quella iniettiva, dal momento in cui inizia la terapia, dallo stadio della malattia o dalla quantità di farmaco che raggiunge i bersagli cerebrali. Sono ipotesi di ricerca, non conclusioni già dimostrate dai trial.

Il divario ancora da colmare

Il segnale dell’MRI e i risultati contrastanti sui farmaci GLP-1 indicano, da prospettive diverse, lo stesso problema: la biologia dell’Alzheimer potrebbe iniziare in modo silenzioso, mentre la diagnosi affidabile e gli studi terapeutici spesso cominciano più tardi.

La ricerca dovrà stabilire quali cambiamenti strutturali precoci siano davvero specifici e predittivi, validare biomarcatori poco invasivi, replicare il risultato di Oslo in studi sottoposti a revisione paritaria e verificare se intervenire prima di un’elevata presenza di placche possa preservare le capacità cognitive.

Per ora, il segnale dei sette anni va interpretato come un’indicazione del fatto che la fase rilevabile dell’Alzheimer potrebbe iniziare prima di quanto mostri la sola PET dell’amiloide. Non è ancora un percorso diagnostico o terapeutico pronto per la pratica clinica.