Gli organoidi cerebrali di Harvard hanno seguito una linea temporale simile a quella del cervello umano

Le cellule non sono rimaste ferme a uno stadio fetale

Gli organoidi non si sono limitati a conservare uno stato iniziale e immaturo. Nel tempo, i programmi di espressione genica sono passati da caratteristiche dello sviluppo fetale a profili corticali più avanzati, compresi tratti simili a quelli del periodo postnatale. Anche la composizione dei tipi cellulari e i moduli genetici legati alla maturazione hanno seguito sequenze confrontabili con quelle osservate nei tessuti cerebrali umani.

Questo non significa che gli organoidi abbiano riprodotto ogni fase dello sviluppo di un cervello normale. I risultati indicano piuttosto che alcune cellule nervose possono proseguire un programma di sviluppo al di fuori di un embrione e senza i segnali dell’intero organismo, gli stimoli sensoriali e l’architettura organizzata di una persona vivente.

Un precedente studio di lunga durata aveva già mostrato che organoidi coltivati per circa 250-300 giorni potevano presentare caratteristiche molecolari simili a quelle dello sviluppo postnatale del cervello umano. Il nuovo lavoro amplia questa osservazione di diversi anni e aggiunge dati sull’invecchiamento epigenomico e sulla maturazione specifica dei diversi tipi cellulari.

Connessioni nervose e attività elettrica sono rimaste presenti

Gli organoidi di lunga durata contenevano neuroni eccitatori e cellule gliali, oltre a neuriti e strutture sinaptiche. Mostravano inoltre attività elettrica spontanea e risposte agli stimoli: elementi compatibili con la presenza di reti neurali funzionanti, non semplicemente con la sopravvivenza di cellule isolate.

Questo aspetto può essere utile per studiare lo sviluppo, perché alcune malattie neurologiche e psichiatriche coinvolgono interazioni tra più tipi cellulari e cambiamenti che emergono nell’arco di periodi lunghi. Una coltura che resta vitale e misurabile per anni offre più occasioni per osservare quando compaiono determinati fenomeni e come variano tra diversi patrimoni genetici o condizioni sperimentali.

I dati vanno comunque interpretati con prudenza. L’attività elettrica non equivale a una normale funzione cerebrale, alla cognizione, all’apprendimento o al comportamento. Gli organoidi non possiedono l’architettura completa né l’ambiente fisiologico necessari per queste funzioni.

L’esperimento “fuori dal tempo” ha messo alla prova la memoria dello sviluppo

I ricercatori hanno creato anche colture chimeriche, combinando cellule derivate da organoidi più vecchi con cellule molto più giovani. Le cellule anziane non hanno semplicemente adottato il calendario di sviluppo delle cellule giovani. Al contrario, hanno prodotto rapidamente tipi di neuroni associati a fasi più avanzate.

Il risultato suggerisce che la tempistica dello sviluppo sia conservata, almeno in parte, all’interno delle cellule stesse. Stati persistenti di regolazione genica ed epigenetica potrebbero funzionare come una sorta di archivio biologico della storia precedente. Entrate in un nuovo ambiente, le cellule hanno continuato a utilizzare quella storia per determinare quali identità neuronali generare.

L’esperimento non dimostra che le cellule abbiano una percezione cosciente del tempo. L’espressione “registrare il passare del tempo” descrive uno stato biologico: l’attività dei geni e i segni epigenetici sono cambiati in relazione all’età della coltura. Non va confusa con consapevolezza o esperienza soggettiva.

Perché può essere utile nello studio di autismo e schizofrenia

Gli organoidi corticali longevi potrebbero rendere più semplice studiare disturbi dello sviluppo la cui biologia emerge gradualmente. Utilizzando cellule derivate da pazienti, i ricercatori potrebbero confrontare per periodi più lunghi la maturazione, le decisioni che determinano il destino dei neuroni, la formazione dei circuiti e le interazioni tra neuroni e cellule gliali. Potrebbero inoltre testare interventi in finestre dello sviluppo più pertinenti, invece di osservare soltanto una fase iniziale.

Questi modelli potrebbero anche aiutare a produrre e studiare tipi cellulari nervosi più maturi e meglio definiti, con possibili applicazioni nella ricerca sui trapianti. Si tratta però di opportunità sperimentali, non di terapie già disponibili. I risultati ottenuti negli organoidi devono essere verificati in altri sistemi e, da soli, non possono spiegare come un disturbo si sviluppi in una persona.

Che cosa gli organoidi non possono dirci

Un organoide corticale non è un cervello umano in miniatura. È un modello tridimensionale semplificato, capace di riprodurre solo alcuni aspetti dello sviluppo della corteccia. Non dispone dell’irrorazione sanguigna del cervello, del sistema immunitario e ormonale dell’organismo, degli input sensoriali, delle connessioni con il corpo, dell’organizzazione a lunga distanza o del contesto comportamentale.

Questi limiti stabiliscono anche quanto lontano possano spingersi le conclusioni. Un organoide può riprodurre specifici eventi molecolari o proprietà di una rete neurale e, allo stesso tempo, non mostrare altri processi essenziali nel cervello vivente. Non può quindi riprodurre da solo la cognizione normale né rappresentare l’intera biologia dell’autismo, della schizofrenia o di un altro disturbo psichiatrico.

Nemmeno la presenza di attività elettrica dimostra l’esistenza di una coscienza. Lo studio non fornisce alcuna prova che gli organoidi fossero consapevoli, provassero dolore o avessero esperienze. Per affrontare la questione della coscienza servirebbero evidenze molto più ampie di quelle relative alle caratteristiche cellulari e di rete osservate in questo lavoro.

Perché le colture sono state infine distrutte

Gli organoidi longevi sono stati alla fine raccolti per le analisi conclusive. Interrompere le colture ha permesso di esaminare nel dettaglio cellule, attività genica, stato epigenetico, struttura e connettività.

Questa fase è parte integrante del valore dell’esperimento: non sarebbe stato possibile eseguire in modo continuo tutte le analisi molecolari sulle stesse cellule vive senza modificarle o distruggere il campione. Lo studio ha quindi ricostruito una traiettoria biologica durata anni e ha utilizzato analisi finali per determinare che cosa fossero diventati gli organoidi.

La conclusione è prudente, ma significativa: in una piastra di laboratorio, le cellule nervose umane possono conservare ed esprimere per anni alcuni aspetti di una tabella di marcia dello sviluppo. Gli organoidi di lunga durata diventano così strumenti promettenti per studiare lo sviluppo cerebrale e le malattie, ricordando però la differenza tra un modello utile di tessuto nervoso e un cervello completo e cosciente.