Nella sindrome di Sanfilippo di tipo A, una mutazione genetica blocca la produzione dell'enzima sulfamidasi, causando un accumulo di detriti cellulari nei lisosomi. Sebbene i rifiuti si accumulino in molti tipi di cellule, le microglia sono le più colpite: si ingrandiscono e si intasano di grassi e proteine, perdendo la loro capacità di proteggere i neuroni .

Le proteine MITF/TFE: interruttori genetici 'maestri'

Lo studio ha identificato la famiglia di proteine MITF/TFE come gli interruttori genetici 'maestri' all'interno delle microglia . Quando i lisosomi sono sovraccarichi e sotto stress, questi interruttori si accendono, innescando una massiccia riprogrammazione dell'espressione genica delle microglia. Questa risposta, inizialmente concepita per proteggere il cervello, diventa col tempo disadattiva, alimentando l'infiammazione e contribuendo alla morte dei neuroni .

La ricerca ha fornito prove del "ruolo dominante e dipendente dal contesto dei membri della famiglia MITF/TFE come principali driver dei cambiamenti epigenetici e trascrizionali specifici delle microglia conseguenti allo stress lisosomiale" . È stato anche scoperto che gli stessi interruttori MITF/TFE sono attivati nelle microglia di pazienti umani affetti da Alzheimer, confermando la sovrapposizione molecolare tra le due condizioni .

Danno 'dall'interno verso l'esterno' anziché 'dall'esterno verso l'interno'

Questa scoperta ridefinisce la direzione fondamentale del processo neurodegenerativo. Molti ricercatori credevano che le placche di amiloide extracellulari causassero il fallimento lisosomiale 'dall'esterno verso l'interno' . Il team dell'UC San Diego ha invece dimostrato che il danno può originarsi direttamente dall'interno della cellula: la disfunzione lisosomiale da sola è sufficiente a innescare la neurodegenerazione, come dimostrato dalla chiara causa genetica nella MPS IIIA .

Ciò supporta un modello 'dall'interno verso l'esterno', in cui il fallimento lisosomiale intracellulare è un motore primario della malattia, e non una semplice conseguenza a valle di una patologia extracellulare.

Nuove strategie terapeutiche: colpire il programma lisosomiale

I risultati suggeriscono un cambiamento radicale nella strategia di sviluppo dei farmaci. La maggior parte dei farmaci attuali che mirano alle microglia agisce sui recettori sulla superficie cellulare. I ricercatori propongono invece di bersagliare il programma lisosomiale intracellulare . Modulando gli interruttori genetici MITF/TFE, gli scienziati potrebbero essere in grado di mantenere le microglia in uno stato protettivo e impedire loro di danneggiare il cervello.

Il team ha anche scoperto che le microglia tentano di minimizzare il danno nelle fasi iniziali della malattia, prima di essere sopraffatte, sottolineando l'importanza di un intervento precoce .

Nella sindrome di Sanfilippo di tipo A, una mutazione genetica blocca la produzione dell'enzima sulfamidasi, causando un accumulo di detriti cellulari nei lisosomi. Sebbene i rifiuti si accumulino in molti tipi di cellule, le microglia sono le più colpite: si ingrandiscono e si intasano di grassi e proteine, perdendo la loro capacità di proteggere i neuroni .

Le proteine MITF/TFE: interruttori genetici 'maestri'

Lo studio ha identificato la famiglia di proteine MITF/TFE come gli interruttori genetici 'maestri' all'interno delle microglia . Quando i lisosomi sono sovraccarichi e sotto stress, questi interruttori si accendono, innescando una massiccia riprogrammazione dell'espressione genica delle microglia. Questa risposta, inizialmente concepita per proteggere il cervello, diventa col tempo disadattiva, alimentando l'infiammazione e contribuendo alla morte dei neuroni .

La ricerca ha fornito prove del "ruolo dominante e dipendente dal contesto dei membri della famiglia MITF/TFE come principali driver dei cambiamenti epigenetici e trascrizionali specifici delle microglia conseguenti allo stress lisosomiale" . È stato anche scoperto che gli stessi interruttori MITF/TFE sono attivati nelle microglia di pazienti umani affetti da Alzheimer, confermando la sovrapposizione molecolare tra le due condizioni .

Danno 'dall'interno verso l'esterno' anziché 'dall'esterno verso l'interno'

Questa scoperta ridefinisce la direzione fondamentale del processo neurodegenerativo. Molti ricercatori credevano che le placche di amiloide extracellulari causassero il fallimento lisosomiale 'dall'esterno verso l'interno' . Il team dell'UC San Diego ha invece dimostrato che il danno può originarsi direttamente dall'interno della cellula: la disfunzione lisosomiale da sola è sufficiente a innescare la neurodegenerazione, come dimostrato dalla chiara causa genetica nella MPS IIIA .

Ciò supporta un modello 'dall'interno verso l'esterno', in cui il fallimento lisosomiale intracellulare è un motore primario della malattia, e non una semplice conseguenza a valle di una patologia extracellulare.

Nuove strategie terapeutiche: colpire il programma lisosomiale

I risultati suggeriscono un cambiamento radicale nella strategia di sviluppo dei farmaci. La maggior parte dei farmaci attuali che mirano alle microglia agisce sui recettori sulla superficie cellulare. I ricercatori propongono invece di bersagliare il programma lisosomiale intracellulare . Modulando gli interruttori genetici MITF/TFE, gli scienziati potrebbero essere in grado di mantenere le microglia in uno stato protettivo e impedire loro di danneggiare il cervello.

Il team ha anche scoperto che le microglia tentano di minimizzare il danno nelle fasi iniziali della malattia, prima di essere sopraffatte, sottolineando l'importanza di un intervento precoce .