Il primo genoma completo del tamarino scopre nuovi geni legati all’Alzheimer

Nelle stesse aree funzionali dei geni del tamarino sono state osservate variazioni genetiche rilevanti anche per le malattie umane. Il dato rafforza il valore del tamarino comune come organismo modello per studiare i meccanismi delle malattie neurodegenerative, pur non significando che gli animali riproducano integralmente la patologia umana .

Le vecchie sequenze “di bozza” lasciavano infatti fuori o ricostruivano in modo impreciso regioni importanti. Un assemblaggio T2T — sigla di telomere-to-telomere, “da telomero a telomero” — consente invece di individuare varianti che prima potevano sfuggire al confronto.

Le nuove varianti di PSEN1

Uno dei risultati più interessanti riguarda PSEN1, il gene più frequentemente coinvolto nelle forme familiari ad esordio precoce della malattia di Alzheimer. Integrando la sequenza completa con i dati del trascrittoma, i ricercatori hanno identificato nuove varianti trascrizionali, o isoforme, che non erano visibili nelle precedenti assemblaggi con lacune .

Le isoforme sono versioni diverse dell’RNA prodotte a partire dallo stesso gene. La loro scoperta offre un nuovo punto di partenza per studiare lo splicing alternativo — il processo con cui una cellula combina in modi differenti le informazioni contenute in un gene — e il suo possibile ruolo nella neurodegenerazione. Il significato biologico di queste nuove varianti, però, deve ancora essere chiarito .

Il risultato è particolarmente rilevante perché PSEN1 è considerato la causa genetica più comune dell’Alzheimer a esordio precoce: finora sono state descritte oltre 300 mutazioni potenzialmente coinvolte nei processi neurodegenerativi . Studi precedenti avevano già creato tamarini geneticamente modificati con mutazioni mirate di PSEN1, tra cui C410Y e A426P, osservando la comparsa precoce di biomarcatori associati all’Alzheimer . Il nuovo genoma completo fornisce ora una base molto più accurata per analizzare queste e altre varianti.

Un comportamento inatteso del DNA ribosomiale

La sequenza completa ha portato alla luce anche una caratteristica finora sconosciuta del DNA ribosomiale, o rDNA. Nei tamarini, gli array di rDNA possono essere scambiati tra cromosomi non omologhi: in altre parole, queste regioni del DNA sembrano spostarsi e riorganizzarsi tra cromosomi diversi .

L’assemblaggio ha inoltre rivelato una distribuzione dell’rDNA diversa a seconda del sesso, un dettaglio che sarebbe stato difficile — o impossibile — individuare con una sequenza incompleta . Queste osservazioni non riguardano direttamente l’Alzheimer, ma mostrano quanto le regioni ripetitive e strutturalmente complesse possano contenere informazioni biologiche importanti.

Perché questo risultato conta anche per la medicina personalizzata

Il progetto non è soltanto una nuova mappa del tamarino. Dimostra anche che le tecniche T2T sono diventate abbastanza mature da poter essere applicate con regolarità a genomi umani e di altre specie .

Il Telomere-to-Telomere Consortium ha ridotto tempi e costi perfezionando sia i protocolli di laboratorio sia gli algoritmi utilizzati per assemblare le sequenze. Di conseguenza, produrre un genoma completo è oggi molto meno oneroso rispetto alle prime iniziative dedicate al genoma umano .

Secondo la prima autrice Prajna Hebbar, la genomica T2T di routine rende più semplici e plausibili nuove scoperte. L’automazione dei passaggi di sequenziamento e assemblaggio potrebbe contribuire, in prospettiva, a fare del genoma completo di ogni persona il proprio riferimento medico individuale, a una frazione dei costi attuali .

Non si tratta ancora di una pratica clinica disponibile per tutti né di una promessa di diagnosi automatica. Il punto è piuttosto l’avvicinamento a una genomica più completa e personalizzata, capace di ridurre gli errori dovuti al confronto con un riferimento genetico incompleto.

La possibilità di estendere questo approccio ad altri primati è già documentata: lo stesso consorzio ha prodotto genomi di riferimento risolti per aplotipo di sei specie di scimmie antropomorfe, sequenziando integralmente 215 cromosomi senza lacune, da telomero a telomero .

Una risorsa per studiare malattie ed evoluzione

Il tamarino comune è da tempo utilizzato nella ricerca su Alzheimer, Parkinson e altre patologie del sistema nervoso, anche perché condivide con gli esseri umani molti geni coinvolti nel declino cognitivo .

Le precedenti mappe genetiche lasciavano però numerose zone d’ombra. Il nuovo riferimento permette di esaminare quei geni e quelle regioni con un livello di dettaglio inedito, offrendo agli scienziati una base più solida per studiare i meccanismi delle malattie, confrontare l’evoluzione dei primati e valutare nuovi modelli sperimentali .