Fibromialgia: il più grande studio genetico individua 26 regioni a rischio e un legame con HTT

Un disturbo del sistema nervoso centrale

Il risultato più importante riguarda la distribuzione dell’ereditarietà: il rischio genetico associato alla fibromialgia è risultato arricchito esclusivamente nei tessuti cerebrali e nei tipi cellulari nervosi .

Questo dato rafforza l’interpretazione della fibromialgia come disturbo neurologico, con una base biologica riconoscibile nel cervello e nel midollo spinale, e non come una condizione semplicemente “diffusa” o priva di spiegazione . Non significa però che ogni aspetto della malattia sia stato chiarito: la fibromialgia resta una sindrome complessa, influenzata dall’interazione tra predisposizione biologica ed esposizioni ambientali.

Le 26 regioni genetiche e il segnale più forte: HTT

Attraverso una meta-analisi di studi di associazione sull’intero genoma, o GWAS, condotta su popolazioni di diversa origine, il gruppo di ricerca ha identificato 26 loci di rischio statisticamente significativi . Un locus è una specifica posizione o regione del genoma nella quale una variante è associata a una maggiore probabilità di presentare una certa caratteristica o condizione.

L’associazione più marcata riguarda una variante codificante del gene HTT . Il gene è noto soprattutto perché le sue mutazioni sono responsabili della malattia di Huntington, una patologia neurodegenerativa distinta dalla fibromialgia. Il nuovo risultato non implica che le due malattie siano la stessa cosa, ma suggerisce la possibile esistenza di vie neurobiologiche condivise.

Il dato potrebbe avere conseguenze per la ricerca farmacologica: alcuni trattamenti diretti contro HTT sono già in fase di sperimentazione per la malattia di Huntington e, in futuro, potrebbero essere valutati anche per la fibromialgia. Si tratta tuttavia di una possibile strategia di riposizionamento, non di una terapia già dimostrata per i pazienti fibromialgici .

Tra gli altri geni prioritari individuati figurano il regolatore di HTT GPR52 e geni con funzioni nel cervello e nei nervi, tra cui CAMKV, DCC, DRD2/NCAM1, MDGA2 e CELF4 . Alcuni di questi geni sono inoltre associati a caratteristiche fisiche e psichiatriche che possono comparire insieme alla fibromialgia, contribuendo a spiegare la varietà dei suoi sintomi .

Perché la fibromialgia è più frequente nelle donne?

Circa il 75% dei casi si osserva nelle donne . Lo studio, però, non ha trovato una differenza sostanziale nell’architettura genetica della fibromialgia tra i sessi: i principali fattori genetici associati al rischio sembrano essere in larga parte gli stessi .

La maggiore prevalenza femminile potrebbe quindi dipendere da altri elementi, come:

• differenze ormonali;
• modalità diverse di elaborazione e sensibilità al dolore;
• esposizione non uniforme a fattori di rischio ambientali .

Il risultato riguarda la fibromialgia nello specifico. Altri studi sul dolore cronico in più sedi hanno identificato numerosi loci genetici con effetti diversi tra uomini e donne, ma questi segnali non sono emersi come determinanti altrettanto forti nella presente analisi .

Il legame genetico con dolore, depressione e altre condizioni

La fibromialgia spesso si accompagna ad altri disturbi dolorosi, neurologici o psichiatrici. La nuova analisi ha rilevato correlazioni genetiche positive con diverse condizioni, in alcuni casi superiori a 0,7, tra cui :

• lombalgia;
• disturbo da stress post-traumatico, o PTSD;
• sindrome dell’intestino irritabile, o IBS;
• emicrania;
• depressione;
• suicidalità;
• ADHD, cioè disturbo da deficit di attenzione e iperattività.

Queste correlazioni non dimostrano che una condizione causi l’altra. Indicano piuttosto che potrebbero esistere vulnerabilità genetiche condivise, legate al funzionamento del sistema nervoso, capaci di aumentare la probabilità che più disturbi compaiano nella stessa persona o nella stessa famiglia .

I geni non sono un destino: il ruolo dei fattori ambientali

Gli autori sottolineano che la predisposizione genetica, da sola, non determina lo sviluppo della fibromialgia . Il modello più plausibile è quello dell’interazione gene-ambiente: alcune varianti possono aumentare la suscettibilità, mentre uno o più fattori esterni possono contribuire a far emergere la sindrome .

Tra i possibili fattori associati sono stati indicati:

• traumi fisici, come lesioni o interventi chirurgici;
• infezioni, compresa la possibile sovrapposizione con il long COVID ;
• condizioni articolari dolorose, come artrosi e artrite reumatoide ;
• stress cronico ;
• eventi avversi della vita .

Questo modello aiuta a spiegare perché non tutte le persone con una predisposizione genetica sviluppino la fibromialgia e perché i sintomi possano comparire dopo un episodio preciso. Non significa, però, che un singolo trauma o un periodo di stress siano sempre la causa della malattia.

Cosa può cambiare per diagnosi e trattamenti

L’identificazione di 26 loci di rischio e il forte segnale associato a HTT forniscono un quadro biologico più solido per studiare la fibromialgia. Nel lungo periodo, i risultati potrebbero favorire:

• strumenti diagnostici basati su biomarcatori genetici ;
• trattamenti mirati a specifici meccanismi neurali;
• studi di riposizionamento di farmaci sviluppati per altre malattie neurologiche ;
• valutazioni personalizzate del rischio, integrate con la storia clinica e i possibili fattori ambientali.

La ricerca non offre ancora un test genetico diagnostico né una cura mirata già disponibile. Rappresenta però un passaggio importante: per una condizione che colpisce circa il 2% della popolazione , l’evidenza di una base biologica legata al sistema nervoso può contribuire a migliorare la ricerca, la diagnosi e la qualità dell’assistenza.