Stesso cancerogeno, tumori diversi: lo studio su Nature svela il peso dei geni ereditati

I ricercatori hanno utilizzato quattro ceppi di topi geneticamente distinti, scelti per rappresentare un livello di diversità paragonabile a quello osservabile nelle popolazioni umane . Tutti gli animali hanno ricevuto:

• la stessa singola dose di diethylnitrosamine, o DEN;
• la dose alla stessa età, 15 giorni;
• il trattamento nelle medesime condizioni controllate .

La DEN è un composto cancerogeno che può danneggiare il DNA delle cellule del fegato ed è associato anche al fumo di tabacco e ad alcuni alimenti lavorati . In seguito, il team ha sequenziato i genomi di quasi 600 tumori e ha ricostruito il modo in cui ciascuno si era sviluppato a partire dalla mutazione iniziale .

Il risultato chiave: la destinazione può essere la stessa, il percorso no

Nei quattro ceppi, i tumori tendevano ad acquisire una mutazione “driver”, cioè una mutazione capace di favorire la crescita tumorale, che attivava la stessa via di segnalazione cellulare: la via MAPK .

Il background genetico, però, modificava ciò che accadeva dopo. La stessa mutazione influenzava in modo diverso altre vie coinvolte nel cancro e, in alcuni ceppi, favoriva molto più spesso il raddoppio dell'intero corredo cromosomico, noto come duplicazione dell'intero genoma .

In altre parole, i tumori potevano arrivare a un risultato biologico simile seguendo traiettorie differenti. Come ha spiegato Odom, il cancro non nasce interamente per caso: anche quando raggiunge lo stesso punto di arrivo, il percorso dipende dal patrimonio genetico dell'individuo .

Come i geni ereditati modificano il rischio

Il cancro si sviluppa quando nelle cellule si accumulano alterazioni che ne stimolano la crescita incontrollata o impediscono loro di eliminarsi quando sono danneggiate . Fattori come il fumo, la luce solare e altre esposizioni ambientali possono aumentare la quantità di danni al DNA; le varianti genetiche ereditate possono invece influenzare la capacità dell'organismo di riparare quei danni, eliminare le cellule compromesse o metabolizzare le sostanze cancerogene .

Esistono mutazioni ereditarie rare e ad alta penetranza, che aumentano considerevolmente il rischio di determinati tumori. Possono riguardare geni oncosoppressori, oncogeni, sistemi di riparazione del DNA e controllo del ciclo cellulare . Tuttavia, la maggior parte del rischio oncologico non si spiega con una singola mutazione ereditaria ad alto rischio.

Più spesso contribuisce una combinazione di molte varianti comuni distribuite nel genoma, che crea uno spettro di maggiore o minore suscettibilità . Anche chi eredita una variante predisponente non svilupperà necessariamente un tumore: il rischio effettivo viene modificato da altri geni e da fattori ambientali .

Perché alcuni fumatori non si ammalano e alcuni non fumatori sì

Il risultato non dimostra che il fumo sia innocuo né che i geni rendano una persona “immune”. Il fumo resta un importante fattore di rischio per il tumore del polmone. Lo studio mostra però perché la stessa esposizione può produrre esiti diversi.

I ricercatori osservano che non tutte le persone esposte agli stessi fattori di rischio sviluppano un cancro: la maggior parte dei fumatori non sviluppa un tumore polmonare, mentre alcuni non fumatori possono ammalarsi. Una parte della spiegazione è probabilmente legata alle differenze genetiche ereditate .

Negli studi epidemiologici umani è difficile dimostrare un rapporto causale netto, perché le persone non condividono la stessa storia di esposizione e lo stesso ambiente. Nei topi, invece, dose, età e condizioni erano uguali. Questo ha permesso di isolare l'effetto del background genetico sul rischio di tumore, sui tipi di mutazione e sulla progressione della malattia .

È importante, però, non trasferire automaticamente il risultato dall'animale all'essere umano. L'esperimento riguarda tumori epatici indotti dalla DEN nei topi; il suo valore principale è aver chiarito un meccanismo biologico generale che dovrà essere verificato e approfondito nella ricerca clinica umana.

Cosa può cambiare nello screening e nelle cure

Gli autori indicano possibili conseguenze per lo screening oncologico e la medicina di precisione .

Screening più basato sul rischio

In futuro, la valutazione del rischio potrebbe integrare in modo più accurato la storia familiare, le varianti ereditarie e la diversità genetica della popolazione. Le persone con profili di suscettibilità più elevata potrebbero, in determinati contesti clinici, essere candidate a controlli più precoci o più frequenti . Questo non significa sottoporre tutti a test genetici indiscriminati: l'interpretazione del rischio deve passare da professionisti qualificati.

Terapie più personalizzate

Il background genetico potrebbe influenzare anche la risposta alle terapie che danneggiano il DNA, come alcuni farmaci chemioterapici e la radioterapia . Se i geni ereditati modificano sia il modo in cui si accumulano le mutazioni sia le vie di segnalazione che sostengono il tumore, lo stesso trattamento potrebbe non avere lo stesso effetto in tutti i pazienti.

Studi clinici più rappresentativi

Il fatto che una diversità genetica paragonabile a quella umana abbia prodotto esiti tumorali molto diversi rafforza l'esigenza di includere popolazioni geneticamente diverse nella ricerca sul cancro e negli studi clinici . Senza questa varietà, alcuni effetti dei trattamenti o alcuni profili di rischio potrebbero rimanere invisibili.

Il messaggio da portare a casa

Il cancro nasce dall'interazione tra mutazioni acquisite, ambiente e biologia individuale. I geni ereditati non stabiliscono da soli chi si ammalerà, ma possono influenzare il modo in cui una cellula gestisce un danno e il percorso che un tumore intraprende dopo la sua comparsa .

Come ha riassunto Sarah Aitken, se il background genetico condiziona sia il rischio sia l'evoluzione dei tumori, allora bisogna ripensare con attenzione a come si individuano i tumori e a come si scelgono le cure per persone con patrimoni genetici differenti .