Alzheimer, il DNA nei neuroni perde la sua architettura 3D: ecco il ‘rimescolamento dei compartimenti’

Il team ha coniato il termine “aumento del rimescolamento dei compartimenti” per descrivere lo sconvolgimento osservato. Questo modello, caratterizzato dalla mescolanza di quartieri genomici attivi e inattivi, era presente in più tipi cellulari nei cervelli con Alzheimer, e il grado di rimescolamento era correlato alla gravità della perdita di espressione genica .

La tecnologia: GAGE-seq

Per osservare questo fenomeno a risoluzione di singola cellula, i ricercatori hanno utilizzato una nuova tecnologia chiamata GAGE-seq (Genome Architecture and Gene Expression sequencing). Questo metodo su cellula singola misura simultaneamente due aspetti nella stessa cellula:

1. L'espressione genica (il trascrittoma) — quali geni sono attivi.
2. I contatti 3D del genoma (la conformazione della cromatina) — come il DNA è ripiegato nello spazio.

Il team ha anche integrato queste misurazioni con mappe di trascrittomica spaziale di tessuto cerebrale intatto, permettendo di vedere dove nel cervello si verificano questi cambiamenti .

Lo strumento di IA: Hicformer

Oltre alla scoperta sperimentale, i ricercatori hanno costruito uno strumento computazionale per esplorare come i cambiamenti strutturali del genoma alterano la regolazione genica. Hanno sviluppato Hicformer, un modello di deep learning basato su IA che analizza:

• La sequenza del DNA
• Le caratteristiche generali del ripiegamento del genoma
• Le mappe locali di contatto 3D

Hicformer è in grado di predire l'attività genica cellula-specifica a partire da questi input. I ricercatori lo descrivono come un banco di prova computazionale per capire come i cambiamenti del genoma 3D possano guidare la disregolazione genica nell'Alzheimer .

Perché è importante

Questo studio fornisce la prima visione a livello di singola cellula di come l'Alzheimer rimodella l'architettura fisica del genoma all'interno dei neuroni. Poiché il ripiegamento 3D del DNA controlla direttamente quali geni vengono espressi, la scoperta del “rimescolamento dei compartimenti” offre una nuova lente molecolare sulla malattia. I risultati potrebbero servire come una mappa per identificare bersagli terapeutici in grado di ripristinare la corretta organizzazione del genoma e l'espressione genica nei neuroni colpiti .