Obesità e immunoterapia: il paradosso che si spiega con il microbioma intestinale

Ecco cosa emerge dalle evidenze scientifiche attuali, organizzate in base alle due domande principali.

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Perché alcuni pazienti obesi rispondono meglio all'immunoterapia oncologica

Il "paradosso dell'obesità" nel trattamento con gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) — per cui pazienti obesi talvolta mostrano risultati migliori rispetto a pazienti normopeso — è un fenomeno ben documentato ma complesso dal punto di vista meccanicistico. Diversi meccanismi interconnessi sono supportati dalle evidenze attuali:

• Infiammazione cronica di basso grado e l'asse tessuto adiposo-sistema immunitario: L'obesità crea uno stato di infiammazione cronica che può paradossalmente "preparare" il sistema immunitario. Questo stato "meta-infiammatorio" altera il microambiente tumorale e, in alcuni contesti, porta a una maggiore reattività agli ICI .

• Lattilazione delle istoni delle cellule T CD8+: Uno studio del 2025 ha scoperto che la glicolisi, aumentata dall'obesità, incrementa la produzione di lattato, che viene trasportato nelle cellule T CD8+ tramite il trasportatore MCT1. Questo processo guida la lattilazione della lisina degli istoni, aumentando l'espressione di PD-1 sulle cellule T, rendendole così più sensibili alla terapia di blocco del PD-1 .

• Alterazioni del microbioma intestinale: L'obesità rimodella la flora batterica intestinale, che a sua volta influenza i risultati degli ICI. Diverse specie batteriche arricchite nell'obesità sono associate a una maggiore efficacia del blocco del checkpoint .

• Induzione di PD-1 sui macrofagi: Uno studio del 2024 su Nature ha dimostrato che l'obesità induce l'espressione di PD-1 sui macrofagi, che può sopprimere l'immunità anti-tumorale — ma questa stessa via potrebbe creare un ambiente più reattivo al blocco di PD-1/PD-L1 .

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La sinergia tra dieta ricca di grassi, Lactobacillus johnsonii e desamminotirosina nel promuovere la regressione tumorale durante il trattamento con ICI

Avvertenza importante: Al momento, nessuno studio collega tutti e tre gli elementi (dieta ricca di grassi, L. johnsonii e desamminotirosina/DAT) in un unico meccanismo unificato. Le evidenze esistono come linee di ricerca separate e corroboranti:

1. Lactobacillus johnsonii potenzia l'efficacia degli ICI

• L'abbondanza di L. johnsonii nell'intestino è correlata positivamente con la risposta al blocco del checkpoint immunitario in diversi tipi di cancro .
• La somministrazione orale di L. johnsonii nei topi ha aumentato l'infiltrazione di cellule T CD8+ nei tumori e ha sensibilizzato i tumori alla terapia con αPD-1 .
• Nel carcinoma epatocellulare, livelli intratumorali più elevati di L. johnsonii erano correlati a un aumento delle cellule T CD8+IFN-γ+PD-1+, e il metabolita chiave identificato era l'acido nicotinico (NA), non la desamminotirosina .
• L. johnsonii sintetizza anche l'acido chenodesossicolico (CDCA), che rallenta la progressione del cancro del colon-retto indotto da una dieta ricca di grassi .

2. La desamminotirosina (DAT) è un metabolita microbico distinto prodotto da altri batteri

• Il metabolita microbico desamminotirosina (DAT) potenzia direttamente l'efficacia degli ICI. L'integrazione orale di DAT nei topi ha ritardato la crescita tumorale e potenziato la terapia anti-CTLA-4 e anti-PD-1, attivando la segnalazione dell'interferone di tipo I e aumentando le cellule T attivate e le cellule NK nel microambiente tumorale .
• Tuttavia, la DAT è prodotta da altri batteri intestinali (ad es., Clostridium orbiscindens), non da L. johnsonii. Le evidenze attuali non mostrano L. johnsonii come produttore di DAT.

3. La dieta ricca di grassi seleziona L. johnsonii

• Tra vari ceppi di Lactobacillus, L. johnsonii ha mostrato la maggiore resistenza alla cancerogenesi indotta da una dieta ricca di grassi (HFD) in modelli murini, e solo i batteri vivi hanno mostrato efficacia anti-tumorale, indicando che è richiesto un metabolismo batterico attivo .

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Cosa non è ancora stabilito

• Nessuno studio pubblicato ha dimostrato una via diretta in cui una dieta ricca di grassi → espansione di L. johnsonii → produzione di DAT → potenziamento degli ICI. Il meccanismo della DAT e il meccanismo di L. johnsonii provengono attualmente da gruppi di ricerca separati e da specie microbiche diverse.
• Gli effetti di potenziamento degli ICI di L. johnsonii sembrano coinvolgere l'acido indolo-3-propionico (IPA) attraverso la modulazione della staminalità delle cellule T CD8+ o l'acido nicotinico , non la desamminotirosina.
• È in corso una sperimentazione clinica (NCT07191405) che testa la chemioterapia + l'immunoterapia in combinazione con L. johnsonii in tumori avanzati , che potrebbe fornire ulteriori chiarimenti.

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In conclusione: Le evidenze supportano fortemente che le diete ricche di grassi arricchiscano L. johnsonii e che L. johnsonii potenzi indipendentemente le risposte agli ICI (probabilmente tramite IPA o acido nicotinico). Separatamente, il metabolita microbico desamminotirosina potenzia anch'esso gli ICI attraverso la segnalazione dell'interferone di tipo I. La specifica sinergia a tre vie da lei descritta (dieta ricca di grassi → L. johnsonii → DAT → sinergia con ICI) non è ancora confermata nella letteratura scientifica come un unico meccanismo coerente — potrebbe rappresentare una commistione di due distinti percorsi microbioma-ICI.