GCAR1: Una nuova speranza made in Canada per i tumori solidi

Cos'è GCAR1?

GCAR1 è una terapia a base di linfociti T a recettore chimerico (CAR T) di seconda generazione, la prima nel suo genere, sviluppata dai ricercatori dell'Università di Calgary e della McMaster University, specificamente progettata per trattare i tumori solidi . È considerata una scoperta canadese unica e innovativa per i carcinomi solidi .

Come agisce sui tumori solidi attraverso la proteina GPNMB

GCAR1 ha come bersaglio la proteina di superficie GPNMB (glicoproteina non metastatica della proteina B del melanoma), una glicoproteina transmembrana di tipo I regolata dalla famiglia di fattori di trascrizione MiTF . La terapia consiste nell'utilizzare i linfociti T dello stesso paziente (autologhi), geneticamente modificati con un vettore lentivirale per esprimere un CAR contenente un dominio di legame a singola catena variabile (scFv) completamente umano, derivato da un anticorpo monoclonale specifico per la GPNMB .

La proteina GPNMB è altamente espressa in diversi tumori solidi, tra cui :

• Sarcoma alveolare delle parti molli (ASPS) – un tumore raro e aggressivo
• Carcinoma renale (RCC) (escluso il sottotipo a cellule chiare)
• Tumore mammario triplo-negativo (TNBC)
• Sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS)
• Glioblastoma multiforme (GBM)

Questa caratteristica rende la GPNMB un bersaglio immunoterapico clinicamente testato e sicuro .

Primi risultati clinici nel sarcoma alveolare delle parti molli (ASPS)

Il primo studio clinico sull'uomo (fase I) è stato completato nel 2023 . Ad oggi, solo due pazienti sono stati trattati con GCAR1 presso l'Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre di Calgary . Ecco i risultati preliminari:

• Un paziente ha visto la propria vita prolungata di 18 mesi, prima di morire a causa della malattia .
• Il secondo paziente ha mostrato una significativa riduzione del tumore e continua a rispondere positivamente al trattamento .

I ricercatori definiscono GCAR1 come la prima terapia in grado di mostrare una forte promessa nel trattamento dell'ASPS .

Nota importante: Questi risultati provengono da un numero molto esiguo di pazienti (n=2) e sono stati riportati principalmente in articoli giornalistici. I dati rigorosi della Fase I non sono ancora stati pubblicati su una rivista scientifica con revisione paritaria.

Altri tumori in fase di studio

Il trial clinico di Fase I in corso (NCT07297667, che partirà a marzo 2026) sta arruolando pazienti con tumori solidi recidivanti/refrattari che esprimono la proteina GPNMB :

• Sarcoma alveolare delle parti molli (ASPS) – l'indicazione principale
• Carcinoma renale (escluso il sottotipo a cellule chiare)
• Tumore mammario triplo-negativo (TNBC)

Esiste anche uno studio clinico dedicato esclusivamente all'ASPS recidivante (NCT06813417) .

Perché i tumori solidi sono una sfida per la terapia CAR T?

La terapia CAR T ha rivoluzionato il trattamento dei tumori del sangue (come leucemie e linfomi), ma si scontra con ostacoli specifici nei tumori solidi :

• Microambiente tumorale immunosoppressivo (TME): I tumori solidi creano un ambiente ostile che inibisce le cellule CAR T, utilizzando cellule T regolatorie, cellule soppressorie mieloidi e citochine inibitorie .
• Scarsa capacità di infiltrazione: Le cellule CAR T faticano a penetrare nei tessuti densi del tumore solido .
• Eterogeneità e perdita dell'antigene: Le cellule tumorali possono smettere di esprimere l'antigene bersaglio, permettendo la fuga e la recidiva .
• Mancanza di antigeni veramente specifici: Molti bersagli sono presenti anche sui tessuti sani, aumentando il rischio di tossicità .
• Barriere fisiche: La presenza di stroma desmoplastico, vascolarizzazione anomala e ipossia impediscono l'accesso e la persistenza delle CAR T .

GCAR1, puntando alla GPNMB, cerca di superare proprio la sfida della specificità dell'antigene, e i primi risultati suggeriscono che sta riuscendo a gestire alcuni di questi ostacoli, almeno in un sottogruppo di pazienti.