Carioptosi: un nuovo tipo di morte cellulare programmata scoperto nell'Alzheimer e nella demenza frontotemporale

• Innesco nucleare, non citoplasmatico: nella carioptosi, il nucleo si raggrinzisce e si disintegra per primo, a differenza dell'apoptosi o della necroptosi, che coinvolgono eventi iniziali diversi nel citoplasma .
• Innesco molecolare unico: il processo è guidato dall'accumulo di proteine tossiche che destabilizzano l'involucro nucleare e non è completamente spiegato dai percorsi di morte cellulare programmata conosciuti .
• Perdita neuronale precedentemente fraintesa: il team osserva che altri percorsi non spiegano la massiccia perdita neuronale osservata nella demenza, mentre i marcatori della carioptosi sono abbondanti nei cervelli colpiti .

Il termine "carioptosi" deriva dalle parole greche karyon (nucleo) e ptosis (caduta), a riflettere la sua origine nucleare .

Percentuale di cellule della corteccia frontale con marcatori di carioptosi

Utilizzando l'analisi computazionale a singola cellula di oltre 3.000 cellule cerebrali provenienti da 28 pazienti, i ricercatori hanno scoperto che il 35% dei neuroni nella corteccia frontale dei pazienti con Alzheimer mostrava marcatori attivi di carioptosi, rispetto a solo il 15% nei controlli sani della stessa età . Questo più che raddoppio delle cellule positive alla carioptosi nei cervelli malati suggerisce che il meccanismo svolge un ruolo sostanziale nella perdita neuronale caratteristica dell'Alzheimer.

Il percorso molecolare e un promettente bersaglio terapeutico

Il team di ricerca ha mappato l'intera cascata molecolare che porta alla carioptosi, identificando un'interazione proteina-proteina specifica che potrebbe essere bersaglio di futuri farmaci :

1. Innesco: il percorso inizia con aggregati di proteine tossiche intracellulari che si accumulano all'interno dei neuroni, innescando l'instabilità dell'involucro nucleare .
2. Intersezione molecolare chiave: l'enzima p38 MAP chinasi interagisce con la proteina strutturale nucleare LaminB1; questa interazione è necessaria per la disintegrazione nucleare che definisce la carioptosi .
3. Validazione sperimentale: introducendo composti mirati che bloccano l'interazione p38–LaminB1 in neuroni di ratto in coltura, i ricercatori hanno ridotto i marcatori di carioptosi e prevenuto la rottura nucleare .

L'interazione p38–LaminB1 è quindi considerata un promettente bersaglio terapeutico per rallentare o prevenire la perdita neuronale nella demenza . Il Dr. Manolis Fanto e la Dr.ssa Rebecca Casterton, che hanno guidato la ricerca, hanno descritto lo studio come "il culmine di un viaggio di 10 anni al King's" .

Cosa ha detto Alzheimer's Research UK

La Dr.ssa Sara Rodrigues, Senior Research Manager di Alzheimer's Research UK (che ha cofinanziato lo studio), ha dichiarato: "L'identificazione della carioptosi è un passo cruciale verso la scoperta di bersagli per trattamenti che potrebbero fermare o rallentare la perdita di cellule. Potrebbe aiutare ad ampliare la finestra per le terapie che affrontano le cause alla base della malattia, avvicinandoci a una cura per la demenza" . L'ente benefico ha anche osservato che la scoperta "potrebbe aiutare i ricercatori a identificare nuovi bersagli terapeutici e avvicinarci a terapie efficaci" .

Cosa significa per i trattamenti futuri

La scoperta della carioptosi fornisce un nuovo quadro per comprendere come i neuroni muoiono nell'Alzheimer e nella FTD. Poiché l'interazione p38–LaminB1 è un bersaglio "druggable" (su cui è possibile intervenire farmacologicamente), le aziende farmaceutiche potrebbero potenzialmente sviluppare piccole molecole inibitorie che bloccano questa interazione, preservando i neuroni e rallentando la progressione della malattia. Tuttavia, la ricerca è ancora in una fase iniziale: gli esperimenti di blocco sono stati condotti su neuroni di ratto in coltura e molto altro lavoro è necessario per tradurre questi risultati in terapie umane sicure ed efficaci .