Mappatura delle reti genetiche: scoperti 641 nuovi geni di rischio per la schizofrenia

Perché i metodi standard non hanno visto questi geni

I ricercatori hanno descritto l'approccio precedente come "cercare la luce sotto il lampione" . La maggior parte dell'influenza regolatoria di un gene proviene da varianti a lunga distanza, situate lontano sul cromosoma. Gli strumenti GWAS standard esaminano solo il vicinato immediato dei geni noti, ignorando queste connessioni regolatorie distanti ma cruciali . Il nuovo metodo cattura queste relazioni di regolamentazione a lungo raggio, permettendo l'individuazione di 641 nuovi geni candidati che erano rimasti invisibili nelle analisi standard .

Come questo si basa su studi genetici precedenti

Per capire l'importanza di questa scoperta, è utile vedere come si è evoluto il campo:

L'era dei GWAS (anni 2000–2020): Grandi consorzi come il Psychiatric Genomics Consortium hanno identificato 108 loci genetici distinti associati alla schizofrenia e hanno stabilito che si tratta di un disturbo altamente poligenico, che coinvolge sia varianti comuni di piccolo effetto che rare varianti di numero di copie (CNV) . Questi risultati sono stati un primo passo critico, ma producevano segnali statistici, non geni causali o una spiegazione di come i geni lavorano insieme .

Primi approcci a rete (2010–2024): Studi precedenti hanno utilizzato reti di co-espressione e reti di interazione proteina-proteina per trovare moduli genetici legati alla schizofrenia . Lo stesso Lieber Institute aveva già dimostrato che i geni di rischio per la schizofrenia hanno bisogno di fare squadra con circa 20 altri geni per causare la malattia , e che i geni vicini portano un proprio rischio additivo attraverso effetti di "colpa per associazione" . Ma questi tentativi precedenti erano in gran parte limitati a interazioni genomiche a corto raggio .

Il nuovo progresso: Modellando reti di co-espressione a lungo raggio su più regioni cerebrali, il nuovo metodo ha trasformato i "colpi" statistici dei GWAS in una mappa funzionale di programmi genici coordinati . Questo ha rivelato 641 nuovi geni candidati e specifici percorsi biologici: segnalazione del glutammato, comunicazione sinaptica, processi immunitari e sviluppo del cervello .

Implicazioni per la psichiatria di precisione

I risultati spostano decisamente il campo verso una medicina di precisione basata sulle reti. Invece di trattare la schizofrenia come una singola malattia causata da uno o pochi geni, i risultati suggeriscono che singoli pazienti possono avere alterazioni in diversi sottoprogrammi di reti geniche. Le cure potrebbero essere personalizzate in base al profilo di rete specifico di una persona .

Come ha affermato il Dr. Daniel Weinberger, CEO del Lieber Institute: "Comprendere questi programmi genetici coordinati ci avvicina alla psichiatria di precisione, dove i trattamenti possono essere personalizzati sul profilo biologico specifico di un individuo" .

I percorsi identificati, in particolare la segnalazione del glutammato e la funzione sinaptica, indicano anche bersagli molecolari concreti per lo sviluppo di nuove classi di farmaci . Questo si allinea con scoperte parallele nel campo, incluse nuove tecniche per identificare geni di rischio da segnali statistici più deboli e la scoperta di come rare mutazioni genetiche come ZNF136 e STAG1 determinano il rischio di schizofrenia .

Cosa succederà dopo

Questo approccio basato sulle reti fa parte di un cambiamento più ampio nella genetica psichiatrica. Contemporaneamente, i ricercatori stanno utilizzando la mappatura della cromatina in 3D per capire come elementi regolatori distanti si ripieghino fisicamente insieme per controllare l'espressione genica , e l'integrazione multi-omica che combina trascrittomica, neuroimmagini e dati clinici . La svolta del Lieber Institute fornisce la tabella di marcia: trasformare un elenco di fattori di rischio genetici in un diagramma di circuito funzionale della malattia e, infine, in trattamenti personalizzati per singoli pazienti.