Ivonescimab vs Keytruda nel tumore del polmone: risultati promettenti, ma non ancora conclusivi

Ivonescimab è tra i candidati più osservati nel tentativo di migliorare l’immunoterapia anti-PD-1 nel tumore del polmone. Il dato più rilevante deriva da un confronto diretto di fase 3 con pembrolizumab (Keytruda) svolto in Cina: il farmaco ha mostrato un ampio vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione e, secondo quanto comunicato dall’azienda, ha raggiunto anche un endpoint chiave di sopravvivenza globale a un’analisi ad interim.

È un segnale clinico importante, ma non equivale ancora a una risposta definitiva per pazienti, oncologi e autorità regolatorie in Europa o negli Stati Uniti.

HARMONi-2: il confronto diretto con pembrolizumab

HARMONi-2 ha arruolato in Cina pazienti mai trattati in precedenza con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, con espressione positiva di PD-L1. Lo studio ha confrontato ivonescimab in monoterapia con pembrolizumab in monoterapia.

All’analisi primaria, la sopravvivenza libera da progressione (PFS, il tempo fino alla progressione della malattia o al decesso) mediana è stata di 11,14 mesi con ivonescimab, rispetto a 5,82 mesi con pembrolizumab. L’hazard ratio era 0,51 (IC 95% 0,38–0,69; p<0,0001): nell’analisi dello studio, ciò corrispondeva a un rischio di progressione o morte inferiore del 49% nel braccio ivonescimab. 114

Il 2 settembre 2026 Akeso ha inoltre comunicato che un’analisi ad interim prespecificata della sopravvivenza globale (OS) aveva raggiunto l’endpoint secondario chiave, mostrando un vantaggio statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto a pembrolizumab, secondo la valutazione del comitato indipendente di monitoraggio dei dati. 37

La cautela è essenziale: nei materiali disponibili le aziende non hanno divulgato i risultati numerici maturi dell’OS, come OS mediana, hazard ratio, intervalli di confidenza e analisi dettagliate dei sottogruppi. Finché questi dati non saranno presentati e valutati in modo indipendente, non sarà possibile definire pienamente l’entità e la coerenza del beneficio di sopravvivenza.

Perché questo risultato conta

Ivonescimab è un anticorpo bispecifico progettato per combinare in un’unica molecola il blocco di PD-1 e l’inibizione di VEGF, una via coinvolta nella formazione dei vasi sanguigni che alimentano il tumore. Summit ha acquisito i diritti di sviluppo e commercializzazione negli Stati Uniti, in Canada, in Europa e in Giappone; Akeso ha mantenuto i diritti negli altri territori, compresa la Cina. 4656

HARMONi-2 è rilevante perché è uno studio randomizzato di fase 3, testa a testa contro pembrolizumab, non un confronto indiretto tra studi diversi. Il divario osservato nella PFS è sufficientemente ampio da rendere ivonescimab un potenziale sfidante credibile delle terapie basate su PD-1 nello specifico contesto analizzato.

Non dimostra però che ivonescimab sia superiore a tutti gli attuali trattamenti di prima linea. HARMONi-2 è stato condotto esclusivamente in Cina e ha confrontato una monoterapia con un’altra. Nella pratica clinica europea e statunitense, la scelta dipende anche dal livello di PD-L1, dall’istologia, dal profilo molecolare del tumore, dai sintomi, dalle condizioni generali e dall’eventuale associazione con chemioterapia.

Approvazione in Cina e dati di sopravvivenza di HARMONi-6

Nell’agosto 2026, l’autorità regolatoria cinese NMPA ha approvato ivonescimab associato alla chemioterapia come trattamento di prima linea del NSCLC squamoso avanzato. 19

L’approvazione è seguita ai dati di HARMONi-6, studio di fase 3 in pazienti con NSCLC squamoso avanzato mai trattati. In un’analisi ad interim prespecificata dell’OS, ivonescimab più chemioterapia ha prodotto un’OS mediana di 27,9 mesi, contro 23,7 mesi con tislelizumab più chemioterapia. L’hazard ratio per la morte era 0,66 (IC 95% 0,50–0,87; p unilaterale = 0,0017). 1718

HARMONi-6 rafforza l’ipotesi clinica che l’approccio PD-1/VEGF possa generare un beneficio di sopravvivenza in una popolazione cinese con NSCLC. Non è tuttavia una replica di HARMONi-2: prevedeva la chemioterapia in entrambi i gruppi, ha incluso tumori squamosi e ha usato tislelizumab — non pembrolizumab — come comparatore.

C’è anche una ragione per privilegiare i dataset maturi rispetto ai primi risultati comunicati. Le informazioni riportate sull’etichetta cinese indicavano per HARMONi-6 una stima aggiornata della PFS meno marcata rispetto a quella iniziale: PFS mediana di 12,48 contro 8,31 mesi, HR 0,72, rispetto a 11,1 contro 6,9 mesi, HR 0,60, riportati in precedenza. 20 Questo non annulla il risultato di OS comunicato, ma evidenzia perché follow-up completi, protocolli e pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria siano fondamentali.

Cosa resta incerto nei mercati occidentali

Applicabilità di uno studio condotto solo in Cina

La domanda principale è se il vantaggio di PFS e il beneficio di OS comunicato in HARMONi-2 possano essere riprodotti in una popolazione multiregionale, inclusi i pazienti occidentali. Differenze nella popolazione trattata, nella pratica clinica, nelle terapie successive e negli standard di cura possono influenzare la trasferibilità di un risultato ottenuto in un solo Paese.

Inoltre, l’assenza dei dati numerici completi di OS limita l’interpretazione. Sapere che un endpoint ad interim è statisticamente significativo è importante, ma clinici e regolatori devono conoscere l’ampiezza dell’effetto, gli intervalli di confidenza, la durata del follow-up, il profilo di sicurezza e i risultati nei sottogruppi per giudicarne il reale peso clinico.

HARMONi-3 non ha superato la prima analisi ad interim della PFS

Il programma globale HARMONi-3 è particolarmente importante perché valuta ivonescimab più chemioterapia in prima linea nel NSCLC metastatico. La prima analisi ad interim della PFS non ha raggiunto la significatività statistica; lo studio è però rimasto in cieco e in corso. Summit aveva indicato una lettura finale della PFS nella seconda metà del 2026, insieme ad analisi ad interim dell’OS. 20

Perciò HARMONi-3 non può ancora essere considerato una conferma del beneficio nei pazienti occidentali. Eventuali dati incoraggianti di sottogruppo o di sopravvivenza ad interim restano generatori di ipotesi finché non matureranno le analisi primarie prespecificate.

HARMONi-7 è il test globale più diretto della monoterapia

Summit indica HARMONi-7 come studio di fase 3 multiregionale di ivonescimab in monoterapia, in prima linea, per NSCLC metastatico con elevata espressione di PD-L1. 3036 È lo studio più lineare per verificare la tesi emersa da HARMONi-2: un risultato robusto in un contesto internazionale e in una popolazione adatta alla monoterapia immunologica potrebbe chiarire se il vantaggio osservato in Cina sia riproducibile oltre quel contesto.

La decisione FDA più vicina riguarda un’altra popolazione

La domanda di autorizzazione biologica presentata da Summit alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense non riguarda il trattamento di prima linea del NSCLC PD-L1-positivo né la monoterapia usata in HARMONi-2. Chiede l’approvazione di ivonescimab più chemioterapia a doppietta contenente platino per pazienti già trattati, con NSCLC non squamoso localmente avanzato o metastatico con mutazione di EGFR, dopo un inibitore della tirosin-chinasi EGFR di terza generazione. La data-obiettivo della FDA è il 14 novembre 2026. 3041

Nello studio globale HARMONi, alla base della richiesta, ivonescimab più chemioterapia ha migliorato significativamente la PFS: 6,8 mesi di mediana contro 4,4 mesi con placebo più chemioterapia, con HR 0,52. L’analisi primaria dell’OS, però, non era statisticamente significativa. 634 Un’analisi successiva comunicata dall’azienda ha riportato un HR per l’OS di 0,76 sia nell’intera popolazione intention-to-treat sia nel sottogruppo dei pazienti occidentali; ciò non modifica il fatto che l’analisi primaria dell’OS non abbia raggiunto la significatività statistica. 21

La distinzione è importante sia per le aspettative regolatorie sia per quelle commerciali: un’eventuale approvazione nel NSCLC EGFR-mutato dopo terapia con TKI non stabilirebbe ivonescimab come sostituto di prima linea di pembrolizumab nel NSCLC PD-L1-positivo.

In sintesi

Ivonescimab ha ottenuto un rilevante vantaggio nella PFS rispetto a pembrolizumab nello studio cinese HARMONi-2 — 11,14 contro 5,82 mesi — e Akeso ha poi comunicato il superamento della soglia prespecificata anche per l’OS ad interim. 13 HARMONi-6 aggiunge un distinto risultato di sopravvivenza, pubblicato con revisione paritaria, nel NSCLC squamoso cinese. 17

Le evidenze sono promettenti, ma non definitive. I passaggi decisivi saranno la divulgazione del dataset completo dell’OS di HARMONi-2, i risultati maturi dello studio globale HARMONi-3, l’avanzamento di HARMONi-7 e la valutazione FDA della richiesta nel diverso contesto del NSCLC EGFR-mutato. Fino ad allora, ivonescimab va considerato un forte segnale clinico proveniente dalla Cina, con un potenziale significativo — ma ancora da dimostrare — di cambiare le strategie terapeutiche nei mercati occidentali.

Questo articolo riassume informazioni cliniche e regolatorie e non costituisce un parere medico. Le decisioni terapeutiche devono essere prese insieme al proprio team oncologico.