Rentosertib Masuk Fase III untuk Fibrosis Paru Idiopatik

Rentosertib—juga dikenal sebagai ISM001-055 atau INS018_055—telah memasuki pengujian Fase III untuk fibrosis paru idiopatik (idiopathic pulmonary fibrosis/IPF). Insilico Medicine menyatakan kandidat ini merupakan yang pertama mencapai tahap tersebut setelah AI generatif digunakan untuk mengidentifikasi target biologis sekaligus membantu merancang molekul kecilnya. Ini adalah tonggak pengembangan penting bagi penemuan obat berbasis AI, tetapi belum membuktikan obat tersebut efektif atau akan mendapat persetujuan regulator. 32732

Pasien pertama telah menerima dosis dalam GENESIS-IPF-3

Insilico melaporkan pendaftaran dan pemberian dosis kepada pasien pertama dalam uji GENESIS-IPF-3 di Peking Union Medical College Hospital pada September 2026. Shanghai Pulmonary Hospital juga mendaftarkan pasien pertamanya pada hari yang sama. Studi ini terdaftar dengan nomor NCT07687459 dan CTR20262475. 34

GENESIS-IPF-3 adalah studi prospektif, multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, dan berkelompok paralel di Tiongkok. Studi ini direncanakan melibatkan 320 orang dewasa dengan IPF di 47 pusat, dengan masa tindak lanjut 52 minggu. Titik akhir efikasi utamanya adalah laju tahunan penurunan forced vital capacity (FVC), yakni kapasitas vital paksa—ukuran standar fungsi paru dalam studi IPF. 46

Desain ini krusial karena membandingkan obat dan plasebo secara tersamar dalam populasi yang lebih besar serta periode satu tahun. Tujuannya adalah melihat apakah sinyal awal dapat bertahan dan apakah profil keamanannya tetap dapat diterima dalam jangka waktu yang lebih relevan secara klinis.

Target TNIK dan peran AI

Rentosertib adalah penghambat molekul kecil oral terhadap TNIK, singkatan dari TRAF2- and NCK-interacting kinase. Makalah di Nature Biotechnology pada 2024 menjelaskan penggunaan alur kerja AI generatif Insilico untuk mengidentifikasi penghambatan TNIK sebagai strategi potensial melawan fibrosis dan mengembangkan INS018_055. Studi tersebut melaporkan aktivitas antifibrotik selektif pada model tikus serta data keamanan dan tolerabilitas Fase I. 27

Namun, metode penemuannya perlu dibedakan dari bukti klinis. AI dapat membantu memprioritaskan target dan menghasilkan atau mengoptimalkan struktur kandidat, tetapi eksperimen laboratorium, toksikologi, produksi obat, dan uji pada manusia tetap menentukan apakah kandidat dapat menjadi terapi. Nilai klinis rentosertib bagi pasien IPF akan ditentukan oleh uji Fase III, bukan oleh cara molekulnya dirancang.

Sinyal Fase IIa yang menjadi dasar Fase III

Dalam studi Fase IIa acak selama 12 minggu, kelompok rentosertib 60 mg sekali sehari mencatat perubahan rata-rata FVC dari nilai awal sebesar +98,4 mL. Pada kelompok plasebo, perubahan rata-rata FVC adalah −20,3 mL. Kelompok 60 mg sekali sehari terdiri dari 18 peserta, sedangkan kelompok plasebo terdiri dari 17 peserta. 2649

Hasil tersebut cukup menjanjikan untuk dilanjutkan ke program uji pivotal, tetapi perlu dibaca secara hati-hati:

• Durasi studinya hanya 12 minggu, bukan satu tahun.
• Jumlah peserta pada setiap kelompok dosis kecil.
• Perbedaan rata-rata FVC dalam periode singkat belum membuktikan efek yang bertahan lama, manfaat terhadap kelangsungan hidup, atau keunggulan dibanding terapi IPF lain.

Publikasi Fase IIa menyebut studi itu sebagai evaluasi acak dan terkontrol plasebo terhadap keamanan serta efikasi. Titik akhir Fase III akan menjadi pengujian yang lebih ketat atas temuan fungsi paru tersebut. 2649

Siapa yang memimpin penelitian

Profesor Zuojun Xu dari Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, adalah peneliti utama GENESIS-IPF-3. Insilico menunjuk Akademisi Nanshan Zhong dan Chang Chen, presiden Shanghai Pulmonary Hospital, sebagai peneliti utama pendamping. 11

Xu menyebut TNIK sebagai target yang didorong AI dan sebelumnya belum dikaitkan dengan fibrosis. Ia memosisikan studi Fase III yang lebih besar ini sebagai langkah untuk memvalidasi temuan awal Fase IIa. 50

Status regulator dan program obat hirup

Rentosertib memperoleh status Orphan Drug Designation dari Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk IPF pada Februari 2023. Kandidat ini juga masuk daftar Breakthrough Therapy Designation di Tiongkok pada Mei 2025. Penetapan tersebut dapat membantu proses pengembangan dan interaksi dengan regulator, tetapi tidak membuktikan efikasi dan tidak menjamin persetujuan. 47

Insilico juga mengembangkan rentosertib dalam bentuk larutan inhalasi. Pusat Evaluasi Obat Tiongkok menyetujui pengajuan investigational new drug (IND) untuk formulasi itu pada 2026, sehingga bentuk inhalasi dapat memasuki pengembangan klinis sebagai program terpisah dari studi Fase III rentosertib oral. 41

Hal yang perlu dipantau selanjutnya

Kemajuan rentosertib menjadi pengujian besar terhadap pertanyaan yang lebih luas: dapatkah program obat yang dibangun dengan bantuan AI generatif menghasilkan keberhasilan klinis tahap akhir? Namun, pertanyaan terdekatnya sangat konvensional: apakah GENESIS-IPF-3 mampu menunjukkan penurunan laju kemerosotan FVC yang meyakinkan selama 52 minggu, dengan keamanan yang dapat diterima?

Waktu menuju persetujuan masih bersifat kondisional. Program ini perlu menyelesaikan perekrutan dan tindak lanjut tepat waktu, menghasilkan data pivotal yang positif, membangun paket data keamanan yang memadai, mendapatkan kesepakatan regulator, serta memastikan kesiapan produksi. Saat ini, rentosertib tetap merupakan obat investigasional Fase III, bukan terapi IPF yang telah disetujui. 34