Apa yang Ditemukan Uji COMPARE Fase 1 tentang Terapi CAR T untuk Artritis Reumatoid yang Sulit Diobati?

Hasil awal uji COMPARE Fase 1 memberikan sinyal yang menggembirakan untuk penggunaan terapi sel CAR T yang menargetkan CD19 pada artritis reumatoid (RA) berat. Enam orang dewasa dengan RA aktif, ACPA-positif, dan tidak merespons berbagai obat biologis maupun terapi target menjalani kemoterapi lymphodepletion, lalu menerima satu kali infus mivocabtagene autoleucel—dikenal sebagai miv-cel atau KYV-101. Aktivitas penyakit menurun secara substansial pada keenam peserta, dan tiga di antaranya tidak lagi membutuhkan obat RA pada akhir periode observasi yang dilaporkan. 1

Temuan ini penting karena para peserta termasuk kelompok yang sangat sulit ditangani. Namun, penelitian tersebut belum membuktikan bahwa miv-cel menyembuhkan RA, lebih aman daripada terapi yang tersedia, atau siap menggantikan terapi standar untuk menghilangkan sel B.

Mengapa terapi ini disebut berpotensi “mereset” sistem imun?

Miv-cel adalah terapi CAR T autologus—sel T diambil dari tubuh pasien sendiri, dimodifikasi di laboratorium, lalu dikembalikan ke tubuh—yang sepenuhnya menggunakan konstruksi manusia dan diarahkan untuk mengenali CD19. Penanda CD19 terdapat pada sel B, kelompok sel imun yang dapat berperan dalam pembentukan autoantibodi pada RA.

Tujuan pendekatan ini adalah menghilangkan populasi sel B terkait penyakit secara lebih menyeluruh dibandingkan deplesi sel B konvensional, kemudian membiarkan sistem imun membangun kembali kumpulan sel B-nya.

Pada kelompok yang dilaporkan, sel B dalam darah tepi mengalami penurunan yang sangat dalam setelah terapi. Ketika sel-sel itu kembali, komposisinya terutama berupa sel B naif—sel yang belum banyak mengalami pematangan dan aktivasi—bukan sekadar kembalinya susunan sel B lama. Para peneliti menilai pola ini sesuai dengan gagasan “reset imun”: populasi sel B yang memicu penyakit mungkin dibersihkan, lalu sistem imun terbentuk kembali dari sel yang lebih naif. 35

Data antibodi juga mendukung alasan biologis tersebut. Kadar ACPA, atau antibodi terhadap protein tersitrulinasi, dan berbagai jenis faktor reumatoid turun secara mencolok. Penurunan median dilaporkan lebih dari 90%, sementara normalisasi ACPA yang bertahan dalam pembaruan data dicapai pada empat peserta. 335 Meski demikian, hilangnya atau normalnya autoantibodi belum terbukti selalu memprediksi remisi klinis yang permanen.

Bagaimana perubahan gejala dan penggunaan obat?

Keenam peserta mengalami penurunan aktivitas RA yang substansial, termasuk berkurangnya jumlah sendi yang nyeri dan bengkak serta peradangan sendi. 136 Laporan terbaru juga menyebutkan bahwa 66,6% peserta memenuhi kriteria respons ACR70 pada minggu ke-36. Angka itu hanya mewakili empat dari enam pasien, sehingga belum dapat dianggap sebagai tingkat keberhasilan yang pasti untuk populasi RA yang lebih luas. 836

Tiga peserta tidak menggunakan obat RA pada akhir masa observasi. 1 Bagi strategi terapi satu kali pemberian, ini merupakan sinyal proof of concept yang penting. Namun, penelitian ini berukuran sangat kecil, bersifat terbuka, dan tidak memiliki kelompok pembanding.

Tanpa kelompok kontrol, peneliti belum dapat memisahkan dampak kemoterapi lymphodepletion, sel CAR T, perubahan obat latar belakang, maupun variasi alami pada RA berat. Responsnya juga belum tentu seragam atau permanen. Diperlukan pemantauan lebih lama untuk mengetahui seberapa sering penyakit kambuh, apakah pemulihan sel B dapat memprediksi kekambuhan, dan apakah pasien yang kambuh dapat menjalani terapi ulang dengan aman.

Keamanan awal cukup meyakinkan, tetapi belum lengkap

Dalam kelompok berisi enam orang ini, temuan keamanan awal tampak baik. Sindrom pelepasan sitokin atau cytokine-release syndrome (CRS) memang terjadi, tetapi terbatas pada kejadian ringan hingga sedang. Salah satu laporan mencatat empat kasus derajat 1 dan dua kasus derajat 2. 5 Tidak ada CRS derajat tinggi atau sindrom neurotoksisitas terkait sel efektor imun (ICANS) yang dilaporkan dalam data awal. 338

Hasil tersebut meyakinkan, tetapi belum konklusif. Enam pasien terlalu sedikit untuk menentukan risiko komplikasi berat yang jarang terjadi. Tidak adanya kasus CRS berat pada enam orang berarti angka yang teramati adalah nol, tetapi risiko sebenarnya pada populasi yang lebih besar tetap dapat bermakna secara klinis.

Kelompok sekecil ini juga belum dapat menggambarkan secara memadai risiko infeksi yang muncul belakangan, deplesi sel B berkepanjangan, kadar imunoglobulin rendah, gangguan respons terhadap vaksin, atau efek jangka panjang lainnya. Secara umum, penelitian terapi CAR T menempatkan infeksi sebagai salah satu perhatian penting setelah pengobatan. 21

Karena itu, tindak lanjut jangka panjang perlu memantau pemulihan sel B, kadar imunoglobulin, infeksi, respons vaksin, kemungkinan kekambuhan, dan keamanan terapi ulang.

Mengapa rituximab menjadi pembanding utama?

Tahap berikutnya dalam COMPARE dirancang untuk membandingkan miv-cel dengan rituximab, terapi penghilang sel B anti-CD20 yang telah digunakan sebagai salah satu standar pengobatan. Penelitian ini tidak hanya akan menilai aktivitas klinis RA, tetapi juga kedalaman, komposisi, dan daya tahan deplesi serta pemulihan sel B. 715

Perbandingan ini penting karena rituximab sudah menjadi tolok ukur yang relevan untuk RA dengan autoantibodi. Bukti sebelumnya menunjukkan bahwa pasien seropositif—termasuk mereka yang ACPA-positif—cenderung memberikan respons lebih kuat terhadap rituximab dibandingkan pasien seronegatif. 2931

Pertanyaan utamanya adalah apakah CAR T yang menargetkan CD19 dapat menghasilkan remisi yang lebih dalam atau lebih tahan lama daripada terapi anti-CD20, sekaligus menurunkan autoantibodi terkait penyakit dengan lebih menyeluruh. Studi yang terdaftar secara khusus memasukkan serokonversi ACPA sebagai salah satu luaran, dengan definisi kadar ACPA di bawah 20 mU/ml pada minggu ke-16. 32

Apakah serokonversi ACPA dapat mendukung persetujuan dipercepat?

Belum dapat disimpulkan. Serokonversi ACPA mungkin menjadi biomarker yang berguna jika penelitian berikutnya menunjukkan hubungan yang konsisten antara normalisasi antibodi dan perbaikan RA yang bermakna serta bertahan lama.

Namun, hasil biomarker dari uji tahap awal yang hanya melibatkan sedikit pasien tidak cukup, dengan sendirinya, untuk menetapkan biomarker tersebut sebagai pengganti hasil klinis yang dapat diterima FDA atau menjadi dasar persetujuan dipercepat. Regulator akan memerlukan bukti yang lebih kuat bahwa perubahan ACPA benar-benar berkaitan dengan manfaat pasien yang tahan lama, disertai data konfirmasi dari penelitian yang lebih besar.

Kesimpulan paling kuat dari COMPARE Fase 1 masih bersifat terbatas: miv-cel menghasilkan sinyal klinis dan imunologis yang menjanjikan pada enam pasien dengan RA ACPA-positif yang sangat sulit diobati. Terapi ini layak diuji lebih lanjut sebagai pendekatan satu kali pemberian untuk “mereset” sel B, tetapi pertanyaan terpenting—berapa lama manfaatnya bertahan, apakah lebih unggul daripada rituximab, bagaimana keamanan imunnya dalam jangka panjang, dan siapa yang paling mungkin merespons—belum terjawab.